Infections invasives à Salmonella chez les enfants du Mozambique rural, –

Contexte La salmonellose invasive non salmonelleuse chez les enfants africains et les adultes infectés par le VIH est associée à une mortalité élevée. Les données épidémiologiques et le fardeau des infections iNTS dans les contextes à ressources limitées sont nécessaires pour mieux définir les stratégies préventives et curatives. , le cas échéant, liquide céphalo-rachidien, ont été recueillies auprès des enfants & lt; des années de fièvre ou de maladie grave admises à l’hôpital du district de Manhiça et cultivées pour le NTS; isolats ont ensuite été caractérisésRésultats De Janvier à Décembre, des enfants admis ont eu une hémoculture réalisée NTS invasive a été isolé à partir de% échantillons prélevés sur des patients; % mort Salmonellaenterica sous-espèce enterica sérovar Typhi ou Salmonellaenterica sous-espèce enterica sérovar Paratyphi A ou C ont été isolées chez% patients Un total de% NTS isolats sérotypés était Salmonellaenterica sous-espèce enterica sérovar Typhimurium% [/] dont étaient des séquences multilocus L’incidence de l’iNTS était l’intervalle de confiance en%, – cas par enfant-années, étant le plus élevé parmi les cas de nourrissons / années-enfants L’incidence de l’iNTS a diminué de manière significative P & lt; Au fil du temps, le taux de létalité est demeuré constant à environ%. La résistance aux antimicrobiens de l’iNTS contre la plupart des antimicrobiens disponibles a régulièrement augmenté, avec une prédominance des souches multirésistantes. Conclusions L’incidence décroissante mais toujours élevée de l’iNTS, son taux élevé de létalité associé la détection commune de souches multirésistantes nécessite d’améliorer les stratégies de traitement et de prévention de l’iNTS

Salmonella, bactériémie, charge de morbidité, incidence, Salmonella non salmonelleuse invasive Salmonella NTS est une cause importante de bactériémie chez les jeunes enfants africains et les adultes infectés par le VIH par le virus de l’immunodéficience humaine, et l’INNS invasive a été associée à un taux de létalité de Le VIH, la malnutrition et le paludisme semblent être les principaux facteurs prédisposant à cette infection en Afrique subsaharienne Un nouveau génotype de la sous-espèce Salmonellaenterica enterica sérovar Typhimurium, appelée séquence multilocus ST, est une cause importante de l’INBS en Afrique subsaharienne Le séquençage du génome entier montre des lignées de Salmonella Typhimurium ST, qui sont apparues en association avec la pandémie du VIH, et peut-être aussi par rapport à l’utilisation répandue de chloramphénicol NTS est une cause fréquente de bactériémie pédiatrique , et une cause importante de Méningite pédiatrique dans certains pays d’Afrique subsaharienne Dans de tels contextes, les taux de mortalité en% malgré l’antibiothérapie [La] prévalence élevée des souches multirésistantes multirésistantes Les données épidémiologiques sur les SNi sont rares en Afrique subsaharienne Au Mozambique, le NTS était une cause prédominante de bactériémies pédiatriques et de VIH. adultes infectés; et il s’agissait d’une troisième cause de bactériémie chez les adultes non infectés par le VIH Cependant, aucun de ces rapports n’a analysé en détail les tendances épidémiologiques de l’iNTS dans le pays ni la présence de Salmonella Typhimurium ST. de l’incidence, de la distribution des sérotypes et de la résistance aux antimicrobiens de l’iNTS au cours des années de surveillance microbiologique chez les enfants & lt; ans admis dans l’hôpital de district de Manhiça MDH dans le sud du Mozambique

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Cadre d’étude et population

L’étude a été menée par le Centro de Investigação da Saúde da Manhiça CISM au MDH, principal centre de santé de référence du district de Manhiça, une zone rurale située au nord de Maputo, au sud du Mozambique Manhiça a un climat subtropical, avec une saison chaude et pluvieuse Novembre à avril et une saison fraîche et sèche pendant le reste de l’année Le district a une population estimée d’habitants Dans cette zone, le CISM a mis en place un système continu de surveillance démographique DSS, couvrant environ Une description complète de la Les caractéristiques géographiques et sociodémographiques de la communauté étudiée ont été présentées ailleurs . Importance, la séroprévalence du VIH dans la région est parmi les plus élevées au monde% de la population adulte générale La MDSI est adjacente au MDH et depuis, l’hôpital et le CISM ont co-opéré une surveillance de tous les jours de tous les enfants pédiatriques; Au cours de la période d’étude, de janvier à décembre, des cliniciens formés ou des médecins ont systématiquement enregistré les signes cliniques et les symptômes observés lors de l’admission en utilisant des formes standardisées. piquer des enfants avec une température axillaire ≥ ° C ou des antécédents de fièvre dans les heures précédentes. Le dépistage du VIH chez les enfants admis n’était pas une procédure de routine Cependant, à partir de là, des tests VIH ont été réalisés dans le cadre d’études spécifiques. suspicion d’immunosuppression selon les directives nationales avec des tests rapides d’anticorps Determine, Alere, Chiba, Japon; et Unigold, Trinity Biotech, Co-Wicklow, Irlande, seulement lorsque Determine était positif ou PCR en chaîne par polymérase pour les enfants & lt; mois d’âge

Définitions

La bactérémie a été définie comme étant l’isolement ou plus de bactéries non contaminantes de l’hémoculture à l’admission. Les staphylocoques à coagulase négative, les espèces de Bacillus ou les microcoques ont été classés comme contaminants. NTS inclus Salmonella enterica sous-espèces Enterica sérovars autres que Typhi et Paratyphi A, B ou C à partir de sang ou de liquide céphalo-rachidien CSFAn cas clinique de paludisme aiguë a été défini comme un enfant admis avec un diagnostic clinique de paludisme avec P falciparum confirmé parasitémie asexuée & gt; parasites / μL Une anémie légère a été définie comme un hématocrite de volume hématocellulaire inférieur à>%, une anémie modérée comme un hématocrite inférieur à>%, et une anémie sévère comme un hématocrite>% à l’admission. Le statut nutritionnel a été évalué en utilisant le score z de poids pour l’âge, calculé en utilisant le LMS Lambda pour le biais, M pour la médiane, et les patients ayant quitté les salles d’admission sans autorisation médicale ou transférés à l’hôpital central de Maputo. La sémiologie bactérienne aiguë a été confirmée lorsque la culture du LCR produisait un agent pathogène excluant les contaminants ou que le LCR était purulent et que les résultats de l’hémoculture étaient positifs ou les résultats de la coloration de Gram CSF étaient positifs

Prélèvement d’échantillons et procédures de laboratoire

Dans le cadre de la pratique clinique de routine à la MDH, un échantillon de sang veineux unique pour la culture bactérienne a été recueilli à l’admission à l’hôpital pour tous les enfants. ans, et pour les enfants à & lt; années avec une température axillaire ≥ ° C ou avec des signes de maladie grave jugés par le clinicien admis Entre mL et mL de sang total ont été prélevés chez des enfants répondant aux critères d’inclusion et immédiatement inoculés dans des flacons pédiatriques Pedibact; Becton-Dickinson, Franklin Lakes, New Jersey et incubées dans un système de culture de sang surveillé en continu Bactec ou Bactec FX; Becton-Dickinson, Sparks, Maryland pendant des jours Cette procédure est en place depuis mai; avant mai, les flacons d’hémoculture étaient placés dans des incubateurs et vérifiés pour la positivité au jour par coloration de Gram. Les échantillons positifs étaient étalés dans des milieux solides, tandis que les échantillons négatifs étaient réincubés et réexaminés par la coloration de Gram au jour. Le sérotypage pour identifier Salmonella Typhimurium et Salmonella Enteritidis a été réalisé au laboratoire du CISM en utilisant des antisérums d’agglutination Bio-Rad disponibles dans le commerce, Marnes-la-Coquette, France . D’autres sérotypes de Salmonella ont été déterminés au Laboratoire National de Référence de l’Institut de Santé Carlos III ISCIII, Madrid, Espagne, qui ont également effectué des contrôles de qualité sur environ% des isolements sérotypés au laboratoire CISMIII ISCIII également sur les isolats appartenant à la sous-espèce Salmonella enterica sérotypes d’enterica Typhimurium, Enteritidis, Hadar et Virchow suivant les recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé Les types de séquence de Salmonella Typhimurium ont été déterminés par PCR et confirmés en effectuant un typage multilocus au Center for Vaccine Development, Université de Maryland School of Medicine, Baltimore. sensibilité par la méthode de diffusion de disque standard pour ampicilline, chloramphénicol, triméthoprime-sulfaméthoxazole, gentamicine, tétracycline, acide nalidixique, ciprofloxacine, ceftriaxone, et acide amoxicilline-clavulanique Mast Group Ltd, Merseyside, Royaume-Uni Des catégories interprétatives de résistance ont été réalisées sur la base de la Directives du Laboratory Standards Institute au laboratoire du CISM

Analyses statistiques

Les questionnaires standardisés d’admission ont été saisis en double dans la version FoxPro, Microsoft Corporation, Redmond, Washington chez CISM, et les divergences dans la saisie des données ont été résolues en utilisant les formulaires originaux. Stata Corporation, College Station, Texas Proportions ont été comparés à l’aide de tests, et les OR et les intervalles de confiance ont été estimés en utilisant la régression logistique. Les tests de Wilcoxon ont été utilisés pour les comparaisons non paramétriques. Les taux minimaux d’incidence communautaire de la bactériémie à Salmonella et des CI ont été calculés Dans le calcul du temps-personne, les individus ont été exclus pendant une période de latence de quelques jours après chaque épisode de bactériémie communautaire. Les modèles de régression binomiale négative ont été estimés pour comparer les taux d’incidence. avec l’année civile a été évaluée par M méthode de type antel-Haenszel pour analyser l’incidence au cours du temps de Salmonella et du paludisme clinique

RÉSULTATS

Description de la population étudiée

Au cours de la période d’étude Janvier-Décembre, les enfants âgés de & lt; années ont été admis à la MDH; % de toutes les souches sérotypées Il y avait seulement des isolats de Salmonella typhoïdiques Salmonella Typhi, Salmonella Paratyphi C et Salmonella Paratyphi A Au cours de la même période, les patients ont subi une ponction lombaire. pour exclure la méningite, mais le SNRC n’a pu être confirmé que dans <% des cas des isolats d'iNTS,% ont été récupérés chez les mâles et l'âge moyen des enfants atteints de bactériémie NTS était de mois SD, mois L'état nutritionnel a été enregistré chez les patients NTS. % étaient sévèrement malnutris Les enfants atteints de STNI étaient significativement plus susceptibles d'avoir une malnutrition sévère ajustée OR, [% IC, -], OR ajusté par splénomégalie, [% CI, -], et anémie modérée ou sévère ajustée OR, [% CI, -] avec des enfants & lt; hospitalisés pendant la période d'étude sans bactériémie NTS et moins susceptibles d'avoir un paludisme aigu OU, [% IC, -] Le tableau résume les caractéristiques cliniques des enfants atteints de bactériémie NTS par rapport aux enfants sans bactériémie NTS

Tableau Description de la population et présentation clinique de la bactéralité de Salmonella non typhoïdique comparée aux enfants hospitalisés sans bactérémie, district de Manhiça, Mozambique, – NTS caractéristique, non% d’enfants non bactérémiques, non% P Analyse univariée de valeur Analyse multivariée OU% CI OR% CI fièvre déclarée & lt; – – Diarrhée & lt; – – Vomissements & lt; – – Infection aiguë des voies respiratoires inférieures & lt; – – Splénomégalie & lt; – – Déshydratation & lt; – – Malnutrition sévère WAZ & lt; – & lt; – – Paludisme clinique – – Anémie Non anémie & lt; Référence Modérée – – Sévère – – Caractéristique NTS, Non% Enfants non-bactérémiques, Non% P Valeur Analyse univariée Analyse multivariée OU% CI OU% CI Fièvre rapportée & lt; – – Diarrhée & lt; – – Vomissements & lt; – – Infection aiguë des voies respiratoires inférieures & lt; – – Splénomégalie & lt; – – Déshydratation & lt; – – Malnutrition sévère WAZ & lt; – & lt; – – Paludisme clinique – – Anémie Non anémie & lt; Référence Modérée – – Sévère – – Abréviations: CI, intervalle de confiance; SNTS, Salmonella non typhoïde; OU, odds ratio; WAZ, poids pour l’âge z scoreVoir Grand

Sérotype, type de phage et distribution de type de séquence

Cinquante des isolats% NTS n’ont pas été sérotypés Des isolats de Salmonella enterica sérotypés,% étaient Salmonella Typhimurium,% étaient Salmonella Enteritidis, alors que les autres sérovars représentaient les% n = Autres sérovars inclus Salmonella Choleraesuis, Salmonella Infantis et Salmonella Heidelberg, avec des isolats chaque; Salmonella Virchow avec des isolats; Salmonella Derby et Salmonella Panama isolent chacun; Les isolats de Salmonella Typhimurium et de Salmonella Enteritidis ont été typés sur phage. Parmi ceux-ci, %% de Salmonella Typhimurium étaient des phages de type PT et% étaient comme PT-like; en revanche, les souches de Salmonella Enteritidis provenaient majoritairement de PT-C [%] et de PT [%] De plus,% de Salmonella Typhimurium et% de Salmonella Enteritidis n’étaient pas typables des isolements de Salmonella Typhimurium par PCR pour la présence du type de séquence ST, % étaient ST et% étaient des données de séquençage ST Multilocus basées sur les gènes de ménage pour Salmonella MLST a montré un accord de% avec le PCR

Taux minimal d’incidence communautaire

De tous les épisodes de Salmonella, survenus chez des enfants vivant dans la zone DSS, avec une incidence de iNTS de% CI, – cas par enfant-années, avec l’incidence la plus élevée chez les nourrissons cas / enfants-années. était le nombre de cas par enfant-années Le tableau montre les taux d’incidence communautaires minimaux stratifiés par groupe d’âge et sérovars

Tableau Taux minimaux d’incidence des sérovars non invasifs chez les enfants vivant dans la zone d’étude du système de surveillance démographique de Manhiça, Mozambique, – Sérotypes et tranches d’âge-groupe d’âge, aucun taux d’incidence / enfants-années% IC Tous Salmonella – mo – – mo – ≥ mo – Tous les âges – Salmonella Typhimurium – mo – – mo – ≥ mo – Tous les âges – Salmonella Enteritidis – mo – – mo – ≥ mo – Tous âges – Autres sérovars – mo – – mo – ≥ mo – Tous âges – Serotypes et groupes d’âge Épisodes personnes-années, aucun taux d’incidence / enfants-années% IC Tous Salmonella – mo – – mo – ≥ mo – Tous les âges – Salmonella Typhimurium – mo – – mo – ≥ mo – Tous les âges – Salmonella Enteritidis – mo – – mo – ≥ mo – Tous âges – Autres sérovars – mo – – mo – ≥ mo – Tous âges – Abréviation: CI, intervalle de confianceVoir GrandL’analyse des tendances de temps a montré une baisse significative de l’incidence de NTS, de cas par enfant-années à cas par enfant-années à P & lt; Comme le montre la figure, les tendances ont été similaires pour les analyses spécifiques au sérovar et pour le paludisme clinique. Le CFR global pour iNTS était de% /, culminant à% / chez les nourrissons Lorsque des analyses spécifiques au sérovar ont été effectuées, enfants infectés par d’autres sérovars ou sérogroupes que Salmonella Typhimurium ou Salmonella Enteritidis étaient plus susceptibles de mourir OR, [% IC, -]; P = Le tableau résume les tendances du CFR chez les enfants infectés par le NTS tout au long de la période d’étude

Tableau Tendances du nombre de cas de mortalité parmi les enfants atteints de salmonellose non-invasive envahissante avec résultat connu Année Nombre de cas iNTS Nombre de CFR, No% Nombre total de cas iNTS CFR, No% Abréviations totales: CFR, taux de létalité; SNTS, SalmonellaView Large non invasive invasive

Tableau Résistance antimicrobienne des Salmonella non-invasives isolées entre et pour les antimicrobiens couramment utilisés dans la zone d’étude, Mozambique Salmonella Antimicrobienne Typhimurium Salmonella Enteritidis Autres sérotypes Tous Salmonella Ampicilline Chloramphénicol Cotrimoxazole Gentamycine Amoxicilline-acide clavulanique Acide nalidixique Tétracycline Antimicrobienne Salmonelle Typhimurium Salmonella Enteritidis Autres sérotypes Tous Salmonella Ampicilline Chloramphénicol Cotrimoxazole Gentamycine Amoxicilline-acide clavulanique Acide nalidixique Tétracycline Données non présentées% Aucune résistance n’a été trouvée pour la ciprofloxacine ou les céphalosporines de troisième générationView Large

Figure Vue largeTélécharger les diapositives des estimations minimales des taux d’incidence des salmonelloses non invasives et du paludisme au cours de la période étudiée, – Abréviation: PYAR, années-personnes à risqueFigure Voir grandDownload slideTendances des estimations minimales des taux d’incidence des salmonelles non-invasives envahissantes et paludisme Au cours de la période d’étude, – Abréviation: PYAR, les années-personnes à risque et les souches de Salmonella Typhimurium ont été principalement ST% et%, respectivement, de, ST est apparue comme une souche importante, représentant% des souches sérotypées, et culminant dans, avec de%, alors que ST a été trouvé dans seulement% Les données de résistance aux antimicrobiens ont montré une forte proportion de souches NTS résistantes au chloramphénicol [%] ou à l’ampicilline [%] Tableau montre la sensibilité aux antibiotiques de NTS isolé entre et pour les antimicrobiens couramment utilisés à Manhiça Comparativement à ST, les souches de Salmonella Typhimurium ST étaient plus souvent résistantes au chloramphénicol% [/] vs% [/]; P & lt; , ampicilline% [/] vs% [/]; P & lt; et triméthoprime-sulfaméthoxazole% [/] vs% [/]; P & lt; Au contraire, ST était moins résistant à la gentamicine que ST% [/] vs% [/]; P & lt;

DISCUSSION

L’incidence de l’iNTS a considérablement diminué au cours des dernières années Malgré cela, l’incidence globale signalée reste plus élevée que celle des autres pays , et elle est certainement sous-estimée, car moins de la moitié Les incidences importantes rapportées dans cette étude peuvent s’expliquer par une forte prévalence de comorbidités telles que la malnutrition , l’anémie sévère ou le VIH , tous des facteurs bien connus de la population étudiée. augmenter le risque de bactériémie par SNRC Malheureusement, la collecte non systématique de données sur le VIH chez les enfants admis n’a pas permis d’explorer l’impact direct de l’immunosuppression liée au VIH sur le risque d’acquisition de SNiT dans notre milieu, mais le VIH a Les adultes mozambicains constituent un facteur de risque clair de bactériémie du SNRC En supposant que la prévalence de la transmission du VIH de la mère à l’enfant est de près de% au cours de la première année Nous pouvons supposer que le VIH peut aussi avoir joué un rôle important sur l’incidence élevée du SNRC signalée dans notre étude. Il semble difficile d’interpréter le rôle «protecteur» de la maladie iNTS associée à la présence de parasites du paludisme dans notre étude. contre-intuitif par rapport à l’association écologique très claire des tendances du paludisme et de l’iNTS observée tout au long de la période d’étude, ou dans d’autres contextes Une explication possible peut être liée au fait que l’iNTS peut être associée à un épisode palustre ], et les hémocultures obtenues à l’admission peuvent ne pas laisser suffisamment de temps pour que l’épisode palustre provoque les événements physiopathologiques nécessaires menant à un risque accru de superinfection NTS. Les hémocultures recueillies pendant l’hospitalisation des enfants atteints de paludisme pourraient aider à éclairer nos résultats. et confirmer cette hypothèse. Néanmoins, nos résultats sur le déclin de l’incidence Cette période, parallèle à une nette diminution de l’incidence du paludisme, correspond à ce qui a été rapporté dans d’autres pays africains [, -] Fait important, les taux d’incidence des autres causes de bactériémie prévalant avant l’introduction des vaccins conjugués sont restés relativement stables. données non montrées Notre découverte d’incidences spécifiques au sérovar a démontré que les taux d’incidence de Salmonella Typhimurium étaient plus élevés que ceux du Haemophilus influenzae type b invasif dans notre communauté et probablement ailleurs Ceci suggère qu’avec la mise en œuvre généralisée du vaccin antipneumococcique conjugué dans le cadre du programme élargi de vaccination, le NTS pourrait devenir la principale cause de bactériémie chez les enfants africains, renforçant ainsi le besoin urgent de renforcer les capacités de laboratoire en Afrique pour un diagnostic rapide des infections par le NTS. une cause de méningite bactérienne aiguë dans notre cadre en effet, thr Pendant la période d’étude, seul le NTS a été isolé de & gt; Cultures du LCR Nous ne sommes pas en mesure de fournir une explication claire de la faible incidence de la méningite INN dans notre contexte, une constatation surprenante en rapport avec la forte incidence de méningite INNN documentée au Malawi , ce qui justifie une recherche plus spécifique. Des sérovars circulants spécifiques sont utiles pour mieux définir les stratégies de prévention et de gestion appropriées pour les SNiT, notamment les recommandations d’antibiothérapie de première intention ou le développement de vaccins. Le sous-typage est essentiel pour comprendre la diversité des souches et les différences de virulence des souches circulantes. La récente suggestion que le génotype ST pourrait être plus virulent que ST, par rapport à son incapacité à être correctement tué par les macrophages , pourrait étayer cette hypothèse, notamment à la lumière de une tendance croissante de ce génotype particulier à Manhiça N Moins important, le problème de la résistance aux antimicrobiens, qui augmente tout au long de la période d’étude pour les isolats iNTS, est pressant dans la plupart des pays en développement comme le Mozambique, en raison du manque d’antibiotiques de deuxième intention , qui coûtent plus cher. renforcer la nécessité de mener d’autres études sur l’iNTS en Afrique pour mesurer avec précision le fardeau de la maladie et pour améliorer les stratégies de traitement et de prévention, par exemple le développement de vaccins. La description des sérotypes iNTS les plus fréquents et l’incidence associée pourrait aider à estimer Ces données ont des implications importantes pour la définition de la politique de santé publique au Mozambique où les capacités microbiologiques manquent et où le VIH, le paludisme et la malnutrition sont répandus et peuvent alimenter la propagation de l’iNTS

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient tous les participants à l’étude des enfants et des soignants ainsi que tous les travailleurs du Centro de Investigação em Saúde da Manhiça CISM pour leur aide dans l’obtention des données. Les auteurs remercient également les autorités sanitaires du district pour leur collaboration dans les activités de recherche en cours dans le district de Manhiça QB a reçu une bourse du programme Miguel Servet du Plan Nacional de IDI de l’ISCIII -, le numéro de subvention CP / JR a une bourse du programme ISNS, du numéro de subvention ISCIII: CES / et est soutenu par le Réseau Espagnol pour la Recherche en Maladies infectieuses REIPI RD / CISM reçoit un financement de base de l’Agence espagnole pour la coopération internationale et le développement Cette publication a été soutenue par le projet de loi & amp; Melinda Gates Foundation numéro de subvention OPPSupplying sponsorship Cet article est apparu dans le supplément « Invasive Salmonella Disease in Africa », parrainé par l’Université d’Otago Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Pas de conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation du potentiel Conflits d’intérêts Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués