Atazanavir: nouvelle option pour le traitement de l’infection par le VIH

L’atazanavir est un inhibiteur de la protéase du VIH récemment approuvé qui joue un rôle important dans le traitement des patients antirétroviraux et antirétroviraux. Atazanavir mg peut être administré une fois par jour et ne nécessite que des capsules. L’administration concomitante de un traitement à prise uniquotidienne de mg d’atazanavir et de ritonavir mg L’atazanavir n’est pas associé à une élévation des taux sériques de cholestérol total, de cholestérol à lipoprotéines de basse densité ou de triglycérides, réduisant potentiellement le besoin d’agents hypolipidémiants. Atazanavir est associé à une élévation de la bilirubine non conjuguée En général, chez les patients naïfs de traitement recevant l’atazanavir et qui connaissent un rebond virologique, la mutation IL de la protéase du VIH n’entraîne pas de résistance croisée à d’autres inhibiteurs de la protéase. Chez les patients autres inhibiteurs de la protéase, susceptibilité L’atazanavir est habituellement réduit et les effets optimaux de l’atazanavir sont observés lorsqu’il est administré avec le ritonavir. Comme pour les autres inhibiteurs de la protéase, une attention particulière doit être portée aux interactions médicamenteuses lors de l’administration d’atazanavir avec des médicaments concomitants.

Dans les pays développés, la réduction spectaculaire de la mortalité due à la maladie VIH a été catalysée par l’incorporation d’inhibiteurs de la protéase du VIH dans les trithérapies à base de nucléosides Bien que sauvant la vie, la première génération d’inhibiteurs de protéase posologie fréquente, lourd fardeau de la pilule, restrictions alimentaires et hydriques, perturbations lipidiques et métaboliques, modifications de l’habitus corporel et résistance croisée au sein de la classe. Le développement de lopinavir stimulé par le ritonavir a révélé que stimuler un inhibiteur de la protéase avec le ritonavir pourrait améliorer l’efficacité antivirale. [2] L’atazanavir est un inhibiteur hautement sélectif de la protéase du VIH et le septième inhibiteur de la protéase approuvé pour le traitement du VIH L’atazanavir est un inhibiteur hautement sélectif de la protéase du VIH Ce nouvel agent possède de nombreux attributs positifs des inhibiteurs de la protéase du VIH et L’atazanavir possède une puissance antivirale similaire à celle des autres inhibiteurs de la protéase disponibles qui peuvent être améliorés en stimulant le ritonavir . Il est important d’être le premier inhibiteur de la protéase approuvé pour une administration uniquotidienne, et Par ailleurs, il a un effet favorable sur le profil lipidique, comparé à d’autres inhibiteurs de protéase Les limitations de la classe des inhibiteurs de protéase ne sont pas toutes surmontées avec l’atazanavir hypertension artérielle. Comme pour les autres inhibiteurs de protéase, une attention particulière doit être portée aux Le profil de pharmacorésistance après l’échec initial du traitement par l’atazanavir suggère que d’autres inhibiteurs de la protéase peuvent conserver leur activité, mais cela nécessite une confirmation clinique. Une large résistance croisée des inhibiteurs de la protéase se produit. chez les patients hautement traités recev l’atazanavir

Pharmacocinétique

L’atazanavir est un inhibiteur de la protéase azapeptide qui est rapidement absorbé, avec une concentration sérique maximale maximale à h après l’administration. Pharmacocinétique non linéaire et autorisation permettent une administration quotidienne unique Pour le clinicien, plusieurs caractéristiques importantes de la pharmacologie de ce composé de ce médicament dépend fortement du pH En présence de nourriture ou d’un repas léger, l’exposition mesurée sous forme d’aire sous la courbe peut être augmentée de% en comparaison de l’état à jeun. Par conséquent, l’atazanavir doit être administré Avec la nourriture Comme prévu, tous les médicaments qui augmentent le pH, comme les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antiacides, et qui sont administrés deux fois par jour sont contre-indiqués en raison de leur effet tampon. De même, la didanosine doit être administrée séparément. prévenir les interactions entre l’effet du tampon sur l’acidité gastrique et l’atazanavir L’atazanavir est métabolisé par le foie par l’intermédiaire de CYPA et inhibe également les deux CYP A et l’UGTA CYPA sont tous deux affectés par et une enzyme importante dans le métabolisme de nombreux médicaments couramment prescrits UGTA est nécessaire pour la conjugaison de la bilirubine, et l’inhibition de cette enzyme entraîne des niveaux élevés de bilirubine non conjuguée. Cet effet est similaire à Syndrome de Gilbert Sur la base de ce profil, certains médicaments indinavir, irinotécan sont contre-indiqués Beaucoup d’autres médicaments, y compris les antirétroviraux, nécessitent une posologie modifiée. Certaines de ces interactions, comme celles entre l’atazanavir et l’éfavirenz ou le ténofovir, peuvent être partiellement surmontées. Cependant, la prudence est recommandée lors de l’utilisation de ce médicament avec des combinaisons médicamenteuses non testées. L’exposition à l’atazanavir est augmentée avec le ritonavir et l’efficacité avec l’association atazanavir + ritonavir semble supérieure chez les patients déjà traités, comparé à l’atazanavir. Une combinaison d’atazanavir mg qd plus de ritonavir mg par voie orale La concentration minimale et l’ASC de l’atazanavir dans ce régime sont respectivement plus élevées et plus élevées que lorsque l’atazanavir est administré à la dose recommandée de l’atazanavir. Il n’y a pas suffisamment de données pour recommander un dosage chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale et chez les enfants. Compte tenu de son métabolisme hépatique, il est peu probable que l’atazanavir nécessite une réduction de la dose en présence d’insuffisance rénale. Chez les patients infectés par le VIH et présentant une hépatopathie modérée, l’atazanavir est doublé chez les patients infectés par le VIH, ce qui nécessite une attention et une surveillance attentive chez les patients infectés par le VIH. Cet effet doit être pris en compte chez les patients infectés par le virus de l’hépatite B ou virus de l’hépatite C Le fabricant recommande que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée La dose d’atazanavir de la classe B de Child-Pugh devrait être réduite en mg par jour L’atazanavir n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère

Patients naïfs de traitement

Dans les études de phase II, les régimes contenant de l’atazanavir ont montré une activité antivirale similaire au nelfinavir Chez les sujets antirétroviraux randomisés pour recevoir l’atazanavir en mg ou mg qd ou en nelfinavir en association avec la lamivudine et la stavudine, respectivement%,% et% un niveau d’ARN du VIH de & lt; En fonction de l’activité et de la tolérance, la dose de mg d’atazanavir par jour a été choisie comme dose préférée. L’étude pivot de l’atazanavir mg qd impliquant des patients naïfs de traitement a montré un taux de réponse virologique similaire entre l’atazanavir et l’atazanavir. L’éfavirenz dans une comparaison directe Dans cette étude, des patients naïfs d’antirétroviraux ont été randomisés pour recevoir soit une combinaison d’atazanavir et de zidovudine et lamivudine ou efavirenz et zidovudine et lamivudine Les sujets ont été recrutés en Asie, Afrique, Europe, Nord L’Amérique, et l’Amérique du Sud, et un tiers des patients de l’étude étaient des femmes. Le critère principal de l’étude était la proportion de sujets ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH de & lt; copies / ml à la semaine dans une analyse en intention de traiter L’échec virologique a été défini dans l’étude par des niveaux consécutifs d’ARN du VIH de & gt; copies / mL de plasma pendant le traitement et par la mesure de l’ARN VIH à la fin de l’étude L’intolérance à l’atazanavir ou à l’éfavirenz ou à l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse dans le cadre de cette étude a également été considérée comme un échec virologique. Au moment de l’entrée dans l’étude, la charge médiane du virus plasmatique était de 1/1 000 copies log / mL, et le nombre médian de cellules CD était de 1/3. traitement, une analyse en intention de traiter a révélé que% de patients dans le groupe atazanavir et% de patients dans le groupe éfavirenz présentaient des taux plasmatiques d’ARN du VIH de & lt; copies / mL Trente-sept pour cent des patients recevant le traitement par l’atazanavir et% des patients recevant le traitement par l’éfavirenz avaient un taux plasmatique d’ARN du VIH & lt; copies / mL Les augmentations du nombre de cellules CD à la semaine, comparées aux valeurs initiales, étaient similaires dans les cellules d’atazanavir / mm et les cellules d’éfavirenz / mm Les taux de suppression virologique dans le bras efavirenz% de cet essai étaient beaucoup plus faibles que ] Plusieurs explications ont été proposées pour cette observation. Elles comprenaient le traitement d’échantillons d’ARN du VIH qui n’incluaient pas la séparation standard des PBMC du plasma, l’adhérence sous-optimale au traitement dans la population étudiée et la définition rigoureuse de l’échec virologique. la suppression virologique est curieuse, il est rassurant de constater qu’ils semblaient similaires entre les groupes de traitement et que l’atazanavir semble fonctionner de façon comparable à ce qui est considéré comme un agent puissant de première intention pour le traitement du VIH chez les patients naïfs de traitement. stimulé le régime d’atazanavir pour le traitement initial, en pensant que la puissance antivirale est plus grande, une fois par jour L’ajout de ritonavir augmente le fardeau de la pilule et le risque d’anomalies lipidiques. Cependant, la dose de -mg boostée par le ritonavir augmente la posologie des pilules par pilule, préserve le dosage une fois par jour et semble être associé à un taux plus faible d’anomalies lipidiques, comparativement au régime de rappel au ritonavir deux fois par jour plus élevé dans d’autres associations d’inhibiteurs de la protéase.

Patients ayant un traitement expérimenté

Dans l’étude BMS en cours, des patients ayant présenté un échec virologique lors de la prise d’un inhibiteur de la protéase ont été randomisés pour recevoir l’atazanavir mg qd ou le lopinavir plus ritonavir mg en association Avec les INTI Dans la population des patients étudiés à ce jour, le taux plasmatique initial d’ARN du VIH était de log copies / mL, et le nombre de cellules CD était de cellules / mm Après des semaines, la charge plasmatique d’ARN VIH était & lt; Le taux de réponse virologique était supérieur dans le bras lopinavir plus ritonavir, les augmentations des taux de triglycérides, de cholestérol et de lipoprotéines de basse densité LDL cholestérol étaient plus faibles dans le bras atazanavir que dans le bras lopinavir plus ritonavir. Contrairement à l’étude BMS, l’atazanavir boosté par le ritonavir présentait une activité antivirale comparable à celle du lopinavir et du ritonavir dans l’étude BMS. Le niveau d’ARN – log copies / mL et le nombre de cellules CD – cellules / mm, avec une médiane de – années d’exposition antérieure aux inhibiteurs de la protéase, ont été randomisés en atazanavir mg qd plus ritonavir mg qd; patients, atazanavir mg qd plus saquinavir mg qd; patients, ou lopinavir mg qd plus ritonavir mg bid; patients en association avec le ténofovir et les INTI À des semaines, les taux de suppression des taux plasmatiques d’ARN VIH à & lt; les copies / mL étaient respectivement%,% et% dans les bras de traitement. Même avec le ritonavir mg qd ajouté, les patients du bras atazanavir présentaient un profil lipidique plus favorable, avec des taux plus faibles de triglycérides et de cholestérol que ceux du lopinavir et du ritonavir. bras La réponse virologique inférieure dans le bras saquinavir observée dans cette étude peut résulter de l’interaction entre le ténofovir et l’atazanavir ou de la posologie uniquotidienne du saquinavir. Nous pouvons conclure que, chez une population modérément L’atazanavir stimulé par le ritonavir à court terme semble comparable au lopinavir associé au ritonavir et semble présenter certains avantages sur les modifications lipidiques. Le dosage simplifié et la réduction de la posologie sont des avantages significatifs, en particulier pour le traitement de sauvetage, et favorisent l’atazanavir. , seules les données de la semaine sont disponibles, et l’établissement de la durabilité de cette combinaison sera nécessaire pour rassurer les cliniciens de l’efficacité de ce régime pour une utilisation en thérapie de sauvetage

La résistance aux médicaments

Semblables à d’autres inhibiteurs de protéase, les variants pharmacorésistants sont sélectionnés avec le passage in vitro du VIH en présence d’atazanavir Diverses souches de VIH transférées en présence d’atazanavir ont développé des réductions de la sensibilité aux médicaments, avec des voies différentes de mutations pharmacorésistantes. Des études ont identifié des substitutions NS, MI, AV, IV et LF comme contribuant à la résistance aux médicaments. Les études de patients naïfs de traitement avec rebond virologique qui reçoivent un traitement à l’atazanavir révèlent que IV est la mutation de résistance aux médicaments de signature. Parmi les patients définis comme ayant un échec virologique,% -% des sujets avaient une résistance à l’atazanavir définie par génotypique et phénotypique. Dans tous les isolats soumis à un test génotypique, une mutation de l’IL a été identifiée. étaient résistants à l’atazanavir avec la substitution IL n’étaient pas croisés avec le virus résistant à l’amprénavir avec la substitution IV Les polymorphismes naturels et autres mutations associées à l’inhibiteur de la protéase AV%, KR / Q / N%, G% et MI / L Dans ces études, le délai moyen de détection des mutations de résistance à l’atazanavir était de plusieurs semaines. Comme cela a été observé pour d’autres schémas contenant des inhibiteurs de protéase, la résistance à la lamivudine a précédé la résistance à l’atazanavir chez les sujets traités par lamivudine. les observations intéressantes sur l’émergence de la mutation de résistance à l’atazanavir chez les sujets naïfs de traitement sont associées à une hypersensibilité ou à l’absence d’altération des isolats cliniques résistants aux autres inhibiteurs de protéase. Dans les essais phénotypiques, un changement de ≤ du lopinavir% d’isolats, ritonavir%, indinavir%, saquinavir%, amprénavir% et nelfinavir%, parmi les isolats résistants L’ataxanavir Les expériences de mutagenèse dirigée soutiennent l’IL comme critique à cet effet. La capacité de réplication mesurée in vitro est également réduite de% -% dans le virus résistant à l’atazanavir avec la mutation IL, comparé à une souche de référence bien que l’hypersusceptibilité la capacité de réplication est toujours à l’étude, les observations à ce jour suggèrent qu’un séquençage réussi des inhibiteurs de la protéase après atavanavir peut être possible chez les patients expérimentés, la mutation IL ne se manifeste pas et la résistance à l’atazanavir est caractérisée par l’accumulation de mutations IV, LM , AV / T, NS / D et MI qui confèrent une large résistance croisée au sein de la classe des inhibiteurs de protéase Chez les patients prétraités avec une résistance élevée aux autres inhibiteurs de la protéase, la sensibilité à l’atazanavir est souvent réduite isolats cliniques, la sensibilité in vitro a été retenue pour l’atazanavir pour%,%,%,% et% pour les isolats résistants. o,,,, ou les inhibiteurs de la protéase, respectivement Ainsi, les antécédents du patient et les tests de pharmacorésistance doivent être utilisés pour optimiser l’utilisation de l’atazanavir et d’autres inhibiteurs de la protéase.

Toxicité du médicament

Dans la vaste étude sur les patients naïfs de traitement, l’étude BMS comparant l’éfavirenz à l’atazanavir, l’arrêt du traitement pour toxicité médicamenteuse était un événement rare dans les deux bras.% -% La particularité du profil de toxicité de l’atazanavir par rapport aux autres protéases inhibiteurs est l’élévation du taux de bilirubine indirecte et l’effet favorable sur le profil lipidique Augmentation du taux de bilirubine totale au-dessus de la limite supérieure de la normale chez environ un tiers des patients, et un ictère clinique a été rapporté en% des patients. L’élévation de la bilirubine est également fréquente avec l’inhibiteur de la protéase indinavir, et cet effet secondaire, même en dehors des essais cliniques, n’était pas une raison majeure pour l’arrêt du traitement. Cependant, la tolérance de la toxicité peut-être moins fréquente dans l’ère actuelle de la thérapie antirétrovirale, quand il y a beaucoup d’opti On a documenté le profil lipidique favorable de l’atazanavir dans des études comparatives avec l’éfavirenz, le nelfinavir et le lopinavir-ritonavir. Les patients traités par l’atazanavir présentent une augmentation négligeable des triglycérides, du cholestérol total et du cholestérol LDL et présentent souvent des taux élevés de cholestérol lipoprotéique. Dans l’étude BMS, lorsque les patients passaient du nelfinavir au traitement par atazanavir, des améliorations des profils lipidiques étaient observées Chez les sujets, le taux moyen de cholestérol total diminuait de mg / dL, le taux de cholestérol LDL diminuait de mg / dL, Le taux de triglycérides a diminué de mg / dL semaines après le passage du traitement par le nelfinavir au traitement par atazanavir. Dans l’étude BMS chez des patients déjà traités, les patients recevant initialement des hypolipémiants présentaient une différence significative entre les taux de cholestérol total et taux de triglycérides entre le début et la fin de la semaine entre l’atazanavir et le rito bras navir et bras lopinavir plus ritonavir Il y avait une diminution de% du taux de cholestérol pour le traitement par l’atazanavir, comparé à une augmentation du pourcentage de lopinavir, et il y avait une réduction du taux de triglycérides en%, contre une augmentation du pourcentage de lopinavir. le bras lopinavir et les sujets du bras atazanavir se sont vu prescrire des hypolipidémiants P & lt; Cette étude suggère que l’association atazanavir + ritonavir a un profil lipidique plus favorable que l’association lopinavir + ritonavir. Bien que ces observations soient encourageantes, il est important de souligner que la signification clinique des taux élevés de lipides dans le VIH n’est pas établie. Les études prospectives suggèrent que l’exposition aux médicaments antirétroviraux est associée à une légère augmentation du risque d’infarctus du myocarde . Plus d’informations sont accumulées, semble prudent d’utiliser un agent, tel que l’atazanavir, pour les patients à haut risque de maladie cardiovasculaire

Interactions médicamenteuses

Les cliniciens doivent être conscients des interactions médicamenteuses potentielles avec l’atazanavir Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être utilisés en raison du risque de réduction des taux d’atazanavir. La rifampicine est contre-indiquée en raison de la réduction attendue des taux d’atazanavir. contre l’indinavir en raison d’élévations de la bilirubine, certains neuroleptiques, pimozide et cisapride en raison d’arythmies, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en raison de la myopathie et de la rhabdomyolyse, les dérivés de l’ergot en raison d’un vasospasme, les benzodiazépines en raison de dépression respiratoire, inhibiteurs des canaux calciques en raison d’arythmies et d’hypotension, et millepertuis en raison des taux d’atazanavir potentiellement réduits. De grandes précautions doivent être prises lorsque l’atazanavir est administré avec des antiarrthymiques et des anticoagulants Diltiazem doit être réduit de% lorsqu’il est administré avec l’atazanavirAtazanavir doit être administré h avant ou après h comprimés tamponnés de didanosine ou des antiacides pour éviter une réduction de l’absorption de l’atazanavir atazanavir ne doit pas interagir avec la didanosine à enrobage entérique; Lorsque l’atazanavir est administré avec l’éfavirenz, l’ajout de mg de ritonavir est recommandé pour compenser la réduction des taux d’atazanavir produite par l’éfavirenz Le ritonavir mg doit également être administré avec l’atazanavir en mg. en présence de ténofovir Le mécanisme de l’interaction entre le ténofovir et l’atazanavir n’est pas compris Lorsque la clarithromycine est associée à l’atazanavir, la dose de clarithromycine doit être réduite de moitié, en raison d’une clairance réduite

Populations spéciales

Dans une base de données de patients atteints d’hépatite B ou C,% -% des patients traités par l’atazanavir présentaient des taux d’alanine aminotransférase de & gt; Ces taux étaient comparables à ceux des patients recevant de l’éfavirenz et environ un tiers de moins que ceux des patients recevant du nelfinavir dans ces études. Les augmentations des taux de bilirubine ne différaient pas entre les personnes infectées par le VIH et les personnes non infectées par le VIH. Atazanavir Comme discuté dans Pharmacokinetics ci-dessus, le fabricant suggère que les patients atteints d’une maladie hépatique modérée devraient envisager une dose de mg par jour, bien que plus de données sont nécessaires pour justifier cette recommandation.Pour les femmes enceintes, on ne sait pas si les élévations du niveau de bilirubine seront affectent le fœtus Des études limitées de tératogénicité impliquant des rats et des lapins étaient non révélatrices Il y a une expérience insuffisante pour connaître la sécurité de ce médicament pour les femmes enceintes Pour les femmes qui choisissent de prendre ce médicament pendant la grossesse, la participation à un registre de grossesse nos connaissances sur ce sujet important Des études sont en cours pour déterminer ty et dosage optimal chez les enfants

Résumé

L’atazanavir se distingue des autres inhibiteurs de la protéase disponibles par son administration uniquotidienne, son faible apport en pilules et son profil lipidique. Ces caractéristiques sont importantes dans la population naïf et expérimentée. Atazanavir a montré une activité antivirale et une tolérance comparables à un traitement à base d’éfavirenz. Chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement, l’atazanavir est administré en association avec le ténofovir à des patients naïfs ou ayant déjà été traités. Chez les patients modérément traités, l’atazanavir associé au ritonavir a été comparé au lopinavir et au ritonavir dans des études à court terme. Le suivi des populations d’essais cliniques et une meilleure compréhension des conséquences cliniques des perturbations lipidiques associées aux thérapies anti-VIH fourniront des informations importantes sur l’utilisation de ce médicament par rapport aux autres traitements antirétroviraux disponibles. acceptation de l’exigence alimentaire, jau L’utilisation de cet agent en clinique est susceptible d’être influencée par les restrictions sur les médicaments. Comme c’est le cas avec d’autres inhibiteurs de la protéase, les interactions médicamenteuses sont difficiles et les cliniciens devront prêter attention aux données émergentes dans ce domaine. l’oméprazole, les antiacides et les antagonistes H interagissent avec l’atazanavir, la diligence est requise par le patient et le fournisseur

Reconnaissance

Nous remercions Ian McNicholl pour ses commentaires utiles