Inhibiteurs de la LpxC comme traitement efficace contre les infections bactériennes multirésistantes

Titre de l’application: Dérivés de 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-C] imidazol-3-one et leur utilisation en tant qu’agents antibactériensPatent Numéro de la demande: WO 2015/132228 A1Publication date: 11 septembre 2015Priority Application: EP 14157636.3Priority date: 4 Mars 2014Inventors: Chapoux, G .; Gauvin, J.-C .; Panchadd, P .; Specklin, J.-L .; Surivet, J.-P .; Schmitt, C.Assignataire: Actelion Pharmaceuticals Ltd.; Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil (CH) Maladie: multirésistante Infections bactériennes à Gram négatif Cible biologique: L’enzyme bactérienne UDP- (3-O- (R-3-hydroxymyristoyl)) - N-acétylglucosamine déacétylase (LpxC) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne des dérivés de 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-3-one représentés généralement par la formule (I), qui sont des inhibiteurs de LpxC. Ils possèdent des activités antimicrobiennes contre une variété de pathogènes humains et vétérinaires, en particulier les bactéries aérobies et anaérobies à Gram négatif et peuvent potentiellement fournir un traitement efficace contre les infections bactériennes multirésistantes. Ces dernières années, plusieurs souches de bactéries multirésistantes, en particulier les organismes Gram négatif, ont émergé de sorte qu’il est maintenant difficile ou parfois impossible de traiter certaines de ces infections bactériennes. L’une des principales raisons de cette difficulté est le manque de nouveaux agents nouveaux pour remplacer ceux qui sont utilisés depuis des décennies. Par conséquent, il existe un besoin urgent de développer de nouveaux agents antibactériens avec de nouveaux mécanismes d’action et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques capables de combattre les infections bactériennes, notamment les bactéries Gram-négatives. Les études sur les bactéries à Gram négatif ont identifié des molécules lipopolysaccharidiques chargées dans la membrane de la paroi cellulaire des bactéries ’ La molécule d’ancrage hydrophobe du LPS est un dérivé de la glucosamine appelé Lipide A. La membrane LPS agit comme un mécanisme de protection pour bloquer l’entrée des molécules hydrophobes dans les bactéries. Cette fonction est essentielle pour la survie des bactéries Gram-négatives et par conséquent, elle présentait une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour développer un nouveau traitement contre les infections bactériennes. Par conséquent, les inhibiteurs des enzymes bactériennes utilisés dans la biosynthèse du lipide A peuvent être de nouveaux agents antimicrobiens efficaces pour traiter des infections provoquées par des bactéries résistantes à Gram négatif. LpxC, une déacétylase zinc-dépendante, qui catalyse la désacétylation de l’UDP-3-O- (R-3-hydroxymyristoyl) GlcNAc, une étape clé de la biosynthèse du lipide A. , les chercheurs dans ce domaine ont introduit plusieurs nouveaux inhibiteurs de LpxC qui présentaient des activités antimicrobiennes prometteuses. Les composés décrits dans cette demande de brevet sont des inhibiteurs de LpxC et peuvent potentiellement fournir un traitement nécessaire pour des infections bactériennes multirésistantes. Principales classes de composés: Structures clés: Les inventeurs ont décrit la synthèse et les structures de 83 exemples de formule (I) comprenant les exemples représentatifs suivants (les structures ont été produites à partir des noms chimiques en utilisant ChemDraw): Biological Assay: In vitro assays • Croissance bactérienne Concentrations inhibitrices minimales Tous les composés de l’invention ont été testés contre plusieurs bactéries Gram-positives et Gram-négatives. K. pneumoniae A-651 est une souche multi-résistante (en particulier résistante aux quinolones), tandis que E. coli ATCC25922 et P. aeruginosa ATCC27853 sont des souches sensibles à la quinolone.Biological Data: Les activités antibactériennes sont rapportées en tant que concentrations minimales inhibitrices (CMI) dans mg / L. Les résultats obtenus à partir des exemples représentatifs ci-dessus sont énumérés dans le tableau suivant: Revue récente Article: 1. Keating T. A .; Lister T .; Verheijen J. C.Pharm. Tapoter. Anal. 2014, 3 (1), 87 et # x02013; 112. [PubMed] 2 lire la description. Zhang J .; Zhang L .; Li X .; Xu W.Curr. Med. Chem. 2012, 19 (13), 2038 – 2050. [PubMed] 3. Barb A. W .; Zhou P.Curr. Pharm. Biotechnol. 2008, 9 (1), 9 – 15. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.