Mauvaise valeur prédictive positive des tests sérologiques de la maladie de Lyme dans une zone de faible incidence de maladie

Contexte La maladie de Lyme est diagnostiquée par un test sérologique chez des patients atteints d’une maladie clinique compatible, mais l’importance des résultats positifs dans les régions à faible prévalence n’a pas été étudiée. Méthodes Nous avons examiné les dossiers médicaux des patients séropositifs pour la maladie de Lyme. Basé sur des résultats cliniques, nous avons calculé la valeur prédictive positive de la sérologie de la maladie de Lyme Ensuite, nous avons examiné les résultats des tests sérologiques chez les patients atteints de syndromes cliniques sélectionnés compatibles avec Arthrite de Lyme disséminée, neuropathie crânienne ou méningiteRésultats Au cours de la période d’étude, les patients ont été testés pour la maladie de Lyme, mais seulement% ont eu des résultats positifs selon des critères de laboratoire établis parmi les patients séropositifs. % d’intervalle de confiance,% -% ont eu une maladie de Lyme avec un voyage documenté vers les régions endémiques Pendant la même période, les patients atteints d’une maladie clinique compatible avec la maladie de Lyme disséminée subissaient des tests sérologiques Six d’entre eux%; % d’intervalle de confiance,% -% étaient séropositifs, avec un voyage documenté et qui avaient un diagnostic alternatif qui expliquait les constatations cliniquesConclusions Dans cette cohorte de faible prévalence, moins de% des tests positifs de la maladie de Lyme sont obtenus chez les patients atteints de la maladie de Lyme. résultats de test de la maladie peuvent avoir peu de valeur diagnostique dans ce paramètre

Borrelia burgdorferi, Lyme, sérologie, valeur prédictive positive, tests diagnostiquesLa maladie de Lyme est une infection bactérienne zoonotique transmise par les tiques causée par Borrelia burgdorferi sensu lato C’est la maladie infectieuse vectorielle la plus répandue dans l’hémisphère Nord tempéré, signalée par des dizaines de milliers de La maladie de Lyme se manifeste le plus souvent par une érythème migrant de la peau EM, mais si elle n’est pas traitée, la maladie peut se propager à d’autres organes causant l’arthrite, la méningite, la neuropathie crânienne et périphérique et des anomalies de la conduction cardiaque. les syndromes ne sont pas uniques à la maladie de Lyme et, en l’absence d’éruption EM caractéristique, des tests sérologiques sont nécessaires pour différencier la maladie de Lyme des autres pathologies La transmission de la maladie de Lyme est géographiquement hétérogène. la maladie sera influencée par la prévalence de la maladie régionale Ceci est primaril Y a t-il des populations de tiques, en particulier la densité des tiques à pattes noires nymphes de l’hôte infectées par B burgdorferi? Les États et les régions où les tiques infectées sont rares ont de faibles taux de transmission de la maladie de Lyme. incidence de la maladie de Lyme & lt; Dans les régions endémiques, comme le nord-est et le nord-ouest des États-Unis, la maladie de Lyme est responsable d’un fardeau appréciable de la méningite, de l’arthrite, de l’arthrite et de la maladie de Lyme. En revanche, l’infection à B burgdorferi serait responsable d’une proportion beaucoup plus faible de ces syndromes dans les régions où la transmission de la maladie de Lyme est faible ou inexistante. Considérant que la probabilité pré-test d’une maladie influence fortement l’interprétation de tout résultat diagnostique. À cette fin, nous avons réalisé une vaste étude rétrospective transversale des patients en cours d’évaluation de la maladie de Lyme dans des cliniques et des hôpitaux situés dans une zone où la transmission de la maladie de Lyme est faible.

Méthodes

Étudier le design

Nous avons effectué une étude rétrospective des dossiers médicaux électroniques pour les adultes et les enfants évalués sur les sites des patients hospitalisés et ambulatoires dans le système de santé de l’Université de Duke entre Janvier et Décembre Le comité d’examen institutionnel a approuvé le protocole d’étude avec une renonciation au consentement éclairé

Identification du patient et abstraction des données

Nous avons interrogé les dossiers médicaux électroniques pour identifier les cohortes de patients: ceux ayant un résultat positif au test sérologique de Lyme et ceux testés pour la maladie de Lyme pendant une maladie compatible. Figure Pour la première cohorte, nous avons examiné les dossiers médicaux électroniques pour déterminer si chaque patient avait une présentation clinique compatible avec la maladie de Lyme active documentée dans le mois où le test de diagnostic a été obtenu Nous avons extrait les résultats des tests, des informations sur leur présentation clinique, la documentation d’un diagnostic alternatif et la documentation de l’exposition des tiques dans la maladie de Lyme.

Figure Vue largeDownload slideWorkflow utilisé pour effectuer des requêtes d’enregistrements médicaux électroniques Abréviations: CPT-, Current Terminology; CIM-, Classification internationale des maladies, neuvième révision; IgG, immunoglobuline G; IgM, immunoglobuline MFigure Voir grandDownload slideWorkflow utilisé pour effectuer des requêtes d’enregistrements médicaux électroniques Abréviations: CPT-, Current Terminology; CIM-, Classification internationale des maladies, neuvième révision; IgG, immunoglobuline G; IgM, immunoglobuline MFor la deuxième cohorte, nous nous sommes concentrés sur les patients atteints d’arthrite oligo-articulaire des grandes articulations, la méningite et la paralysie du nerf crânien Bien que ces syndromes n’incluent pas le spectre clinique complet de la maladie de Lyme disséminée, Maladie de Lyme dans les régions endémiques Nous avons recherché des patients qui avaient été testés pour la maladie de Lyme et dont les dossiers contenaient des codes de diagnostic de la Classification internationale des maladies, des codes de diagnostic de la neuvième révision, des codes de procédure terminologique ou des codes de laboratoire compatibles avec l’arthrite crânienne. Nous avons ensuite examiné les dossiers médicaux pour confirmer la documentation de l’arthrite, la méningite ou la neuropathie crânienne au moment du test de la maladie de LymePour identifier chaque cohorte, nous avons effectué des requêtes des dossiers médicaux électroniques Duke Nos termes de recherche identifiés patients hospitalisés et ambulatoires de tous âges au laboratoire affilié à Duke Nous avons exclu les patients des deux cohortes sans dossier médical électronique disponible. Tous les patients ont été testés en utilisant le catalogue Meridian Premier Lyme EIA et les échantillons réactifs de ce kit ont ensuite été testés par Western blot en utilisant les bandelettes Trinity Biotech B burgdorferi IgG et IgM MarBlot Catalogue des systèmes de test Nos – G et – M

Mesure des résultats

Nous avons défini un cas de maladie de Lyme comme la coexistence d’un test sérologique de Lyme positif et d’une maladie clinique compatible. Ceci est en accord avec les pratiques cliniques et diagnostiques recommandées, les définitions acceptées pour les essais cliniques de la maladie de Lyme, ainsi que les Centers for Disease Définition de la surveillance de contrôle et prévention de la maladie de Lyme Un test positif est classiquement défini comme des résultats positifs ou équivoques d’un test ELISA par immuno-enzymatique utilisant un sonicat de B burgdorferi à cellules entières, suivi d’une immunoglobuline IgM ou IgG positive Immunoblot Western, défini comme ≥ de bandes IgM réactives ou ≥ de bandes réactives IgG Les laboratoires cliniques de Duke University Health System effectuent un ELISA suivi d’une analyse Western blot automatique en cas de résultats ELISA positifs ou équivoques. Nous avons classé les patients séropositifs selon les critères IgM comme «faux positifs» s’ils l’ont fait Bien que l’on recommande habituellement une coupure mensuelle positive, au-delà de laquelle les résultats IgM ne devraient plus être pris en compte , nous avons choisi des mois, étant donné la difficulté de dater précisément les symptômes dans un étude rétrospectiveNous avons classé les patients séropositifs comme «Vrai-Positif» s’ils avaient une documentation graphique de l’une des présentations cliniques suivantes: lésions cutanées de type EM, arthrite à large articulation incluant la documentation clinique ou radiographique d’un épanchement articulaire ou d’un liquide synovial inflammatoire, méningite documentée par une numération lymphocytaire élevée dans le liquide céphalorachidien (LCR), une neuropathie crânienne motrice, une radiculopathie ou une neuropathie périphérique, ou un bloc auriculo-ventriculaire documenté par électrocardiographie. Les patients présentant un autre diagnostic expliquant leur syndrome ont été reclassés comme faux positifs

Analyses statistiques

Nous avons calculé la valeur prédictive positive en divisant les vrais positifs par les positifs totaux vrais positifs plus faux positifs Nous avons calculé% intervalles de confiance CIs autour des proportions en utilisant des distributions binomiales standard Pour toutes les analyses statistiques, nous avons utilisé le logiciel statistique Stata StataCorp

RÉSULTATS

Au cours de la période d’étude, les cliniciens ont commandé des tests sérologiques pour la maladie de Lyme chez des patients uniques; les patients ont été testés ≥ fois Parmi les patients testés, les tests ont été positifs chez 50% des patients; % CI,% -% Parmi les patients avec des dossiers médicaux accessibles, étaient positifs uniquement par les critères de Western blot IgM, et les patients étaient positifs par des critères Western blot avec ou sans également rencontrer les critères IgM parmi les sujets évaluables qui étaient positifs , ont été jugés vrais-positifs en raison de syndromes caractéristiques de la maladie de Lyme. On avait une paralysie faciale périphérique, des épanchements au genou, un épanchement du genou et une arthrite de l’articulation temporomandibulaire, et une polyarthrite qui comprenait le genou mais aussi Cependant, ce patient a répondu à l’antibiothérapie, et aucun diagnostic alternatif n’a été fait. Deux des patients vrais positifs avaient un voyage documenté vers des régions endémiques connues de la maladie de Lyme avec une exposition potentielle aux tiques. Connecticut et Maryland classé comme faux-positif sur la base d’un diagnostic médical alternatif, paralysie du nerf crânien Noma métastatique aux sinus caverneux En outre, le patient avec des résultats positifs avait une uvéite isolée, et un autre avait une névralgie du trijumeau isolée Aucune de ces conditions est connue pour être associée à la maladie de Lyme en l’absence d’autres manifestations plus caractéristiques de l’infection patients restants avaient des syndromes incompatibles avec la maladie de Lyme et / ou un diagnostic alternatif Tableau 3 Les patients séropositifs avaient des antécédents de maladie de Lyme, mais manquaient de résultats compatibles avec une infection active au moment de l’essai

Tableau Patients ayant un résultat positif au test de dépistage de la maladie de Lyme – Catégorie IgG Critères Sexe du patient Présentation cliniquea Diagnostic alternatif Exposition géographique Arthralgies masculines … … Polyarthralgies masculines Douleurs articulaires coeliaques … Mâle * Paralysie du nerf facial Connecticut Mâle * Épanchement du genou Maryland Arthralgie masculine, histoire de Lyme Maladie Répétitive … Homme * Arthrite … Maladie chronique … … Fièvre féminine, urticaire, gonflement des mains Réaction allergique aux médicaments … Fièvre féminine, maux de tête, fatigue, résultats négatifs du LCR … … Femme Perte visuelle du champ Lésions rétiniennes … Mâle Fièvre élevée en Asie du Sud-Est … … Névralgie du trijumeau … Masculin * Polyarthrite, saucisse digitale … Masculin Lésions cutanées Dermatose lichénoïde éosinophile … Mâle nerf crânien III Paralysie Cancer métastatique au sinus caverneux … Uvéite masculine … … Mâle * Épanchement du genou et TMM crepitus … Patient Sexe Présentation clinique na Diagnostic alternatif Exposition géographique Arthralgies masculines … … Polyarthralgies masculines Douleur articulaire associée à la coeliaque … Homme * Paralysie du nerf facial Connecticut Homme * Épanchement du genou Maryland Arthralgie masculine, antécédents de maladie de Lyme Stress répétitif … Homme * Arthrite … Homme Douleur chronique … … Fièvre féminine, urticaire, gonflement des mains Réaction allergique aux médicaments … Fièvre féminine, maux de tête, fatigue, résultats négatifs du LCR … … Perte visuelle du champ visuel Lésions rétiniennes … Mâle Fièvre élevée en Asie du Sud-Est … Homme … Polyarthrites, saucisse … Peau masculine lésions Dermatite lichénoïde éosinophile … Mâle Crânien III Paralysie métastatique au sinus caverneux … Uvéite masculine … … Homme * Épanchement du genou et TMJ crepitus … Abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; IgG, immunoglobuline G; TMJ, articulation temporo-mandibulaire L’arthralgie était définie comme une douleur ou une raideur articulaire sans documentation de l’épanchement articulaire ou de l’inflammation; arthrite, douleur articulaire ou raideur avec une telle documentation Les cas jugés «vrais positifs» sont marqués d’un astérisque * Voir grand Parmi les sujets évaluables qui étaient positifs uniquement selon les critères IgM, les syndromes étaient compatibles avec la maladie de Lyme active%; % CI,% -% Ces sujets incluaient des lésions cutanées de type EM, une pléocytose du LCR, une paralysie du nerf facial et un épanchement du genou. Tableau 1 Un patient présentait un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré mais avait présenté une forte fièvre, élevée Parmi les sujets restants qui répondaient aux critères IgM, étaient symptomatiques depuis ≥ mois sans résultats positifs d’IgG, avaient des maladies cliniquement incompatibles dépourvues de résultats objectifs de la maladie de Lyme, et les patients étaient asymptomatiques Quatre des patients avec des résultats IgM vrai-positifs avaient une documentation de l’exposition dans les états fortement endémiques: Rhode Island, Connecticut, New York et New Jersey; Pour l’ensemble d’entre eux, l’exposition était clairement récente. Chez les patients dont les critères d’évaluation avaient une maladie compatible avec la maladie de Lyme active au moment du test Sans tenir compte des antécédents de voyage, la valeur prédictive positive des tests sérologiques était de%% CI,% -% Au moins des patients avec des résultats vrais-positifs avaient très probablement contracté leur maladie lors d’un voyage dans des régions endémiques. Exclure les patients ayant des antécédents de voyage dans une zone d’endémie de la maladie de Lyme produirait des résultats vraiment positifs. Nous avons ensuite identifié les patients qui avaient été testés pour la maladie de Lyme dans le cadre d’une maladie clinique compatible avec la maladie de Lyme. L’application des critères de recherche décrits dans la section des méthodes a donné lieu à des consultations médicales pour la maladie de Lyme. patients uniques Parmi ces patients,% avaient un test sérologique de la maladie de Lyme au moment d’une maladie cliniquement compatible; les patients avaient l’arthrite d’une grande articulation, avaient une paralysie du nerf crânien, avaient une méningite, avaient à la fois la méningite et la neuropathie crânienne, et chaque patient avait l’arthrite avec paralysie du nerf crânien, bloc auriculo-ventriculaire seul, ou bloc auriculo-ventriculaire avec paralysie du nerf crânien

Tableau Patients présentant des présentations compatibles avec la maladie de Lyme identifiées par des demandes de dossiers médicaux électroniques Présentation Patients Femme / homme, sans résultat positif Résultatsa Âge Moyenne Intervalle, y Arthrite / – Méningite / – CN / – Méningite plus CN / – Autres / – Présentation Patients Féminin / Homme, Pas de résultats positifs du testa Âge Moyenne Intervalle, y Arthrite / – Méningite / – CN / – Méningite plus CN / – Autre / – Abréviation: CN, neuropathie crânienne Les résultats des tests positifs ont été définis selon des critères d’interprétation standard, y compris essai immuno-enzymatique réactif suivi d’immunoglobulines positives M ou G immunoblotb Western bloc auriculo-ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire plus paralysie du nerf crânien, et arthrite plus paralysie du nerf crânien chez chaque patient. Large de ces patients, testés positifs pour la maladie de Lyme test sérologique IgG et uniquement par critères IgM Ces patients ont également été identifiés dans notre recherche de tous les patients séropositifs Trois des épanchements ont eu des grandes articulations au moment de la présentation; avait une paralysie du nerf facial périphérique et avait une paralysie du nerf facial et une pléocytose du LCR. Ainsi, la prévalence de la maladie de Lyme chez les patients était au plus de%,% IC,% -% Trois de ces séropositifs Le patient atteint de la paralysie du nerf facial et de la pléocytose du LCR a finalement reçu un diagnostic de vascularite du système nerveux central associé aux anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles. Ainsi, si nous excluons ces patients, seulement des cas%; % IC,% -% étaient susceptibles d’être des cas de maladie de Lyme acquise localement

DISCUSSION

Une prévalence de faux positifs peut coïncider avec une prévalence de la mimique de la maladie de Lyme, entraînant un mauvais diagnostic de la maladie de Lyme chez les patients avec d’autres diagnostics Par ailleurs, la séroréactivité vis-à-vis de B burgdorferi est disproportionnée par rapport à l’incidence de la maladie de Lyme cliniquement apparente, et l’infection asymptomatique est bien documentée. Conscience de l’épidémiologie le contexte et l’absence de diagnostic alternatif sont nécessaires pour qu’un clinicien décide si un test positif est explicatif ou coïncident D’autre part, la valeur prédictive négative des tests de la maladie de Lyme sera très élevée dans une région à faible prévalence, et Dans une région où la maladie de Lyme est en train d’émerger, des résultats négatifs peuvent rassurer les patients. Notre étude a plusieurs limites. Premièrement, c’était rétrospectif, et nous étions limités aux données enregistrées dans le dossier médical. Les histoires de voyage en particulier ont été enregistrées brièvement et ont rarement décrit l’intensité de l’exposition à l’habitat de la tique pendant le voyage; De plus, l’absence de voyage n’a jamais été documentée de manière spécifique. La compatibilité de chaque maladie avec la maladie de Lyme dépendait d’une revue rétrospective de la documentation graphique plutôt que d’une définition de cas prospective, et des cas individuels ont pu être mal classés. Pour améliorer la spécificité de notre étude, nous avons sélectionné des manifestations communes de la maladie de Lyme disséminée qui ont été facilement identifiées par codage diagnostique et procédural, et choisi de ne pas effectuer de recherche pour des manifestations plus rares telles que la cardite. Nous ne pouvons pas non plus être sûrs que notre cohorte de patients est généralisable à tous les patients en Caroline du Nord, car nous avons mené notre étude dans un système de santé qui comprend un grand centre universitaire de soins tertiaires. Les médecins dans ce système peut commander une grande palette de diagnostic En outre, un nombre important de médecins ont reçu une partie de leur éducation ou formation dans les régions où l’incidence de la maladie de Lyme est plus élevée. Ces deux facteurs peuvent gonfler le nombre de tests de la maladie de Lyme à faible probabilité comparativement aux autres types. Il est important de noter que le système de santé dessert les collectivités rurales, suburbaines et urbaines, y compris les patients qui se présentent à une grande variété de pratiques de soins primaires et de soins primaires. Enfin, notre échantillon a été restreint à un seul centre. l’absence d’un test de référence fiable crée un défi important dans la recherche clinique sur la maladie de Lyme Les tests véritablement négatifs sont impossibles à vérifier, et les vrais positifs ne peuvent généralement être définis que par la présence d’une maladie compatible. réaction en chaîne de la polymérase, peut fournir des preuves plus directes d’infections n, la combinaison du coût, du caractère invasif et du manque de sensibilité les exclut de la pratique clinique typique Dans cette étude, cependant, pour tous les patients avec des résultats positifs de sérologie de la maladie de Lyme, nous croyons que la documentation graphique suffit pour En résumé, nous avons décrit une cohorte de patients dont la valeur prédictive positive des tests sérologiques de la maladie de Lyme est extrêmement faible. Dans notre population étudiée, les tests de la maladie de Lyme ont un taux de faux positifs, ce qui donne un résultat positif Dans les milieux à faible transmission, un résultat positif au test de la maladie de Lyme peut être incapable de statuer sur la maladie de Lyme avec une confiance statistique, même lorsqu’un syndrome clinique compatible est présent. Nos découvertes ont d’importantes implications pour les cliniciens et les travailleurs de la santé publique en Caroline du Nord et les régions épidémiologiquement similaires Fi Premièrement, les cliniciens doivent examiner attentivement les facteurs de risque, notamment l’exposition récente aux tiques Ixodes dans les régions où la transmission de la maladie de Lyme est connue, lorsqu’ils décident d’obtenir et d’interpréter les tests sérologiques de la maladie de Lyme. un résultat positif au test de la maladie de Lyme est authentique, en veillant à ne pas rater les diagnostics alternatifs et à conseiller le patient. Enfin, la surveillance de la maladie de Lyme repose sur les résultats de tests automatisés, notamment sur les résultats de laboratoire. forte proportion de faux positifs dans les zones à faible transmission, ce qui crée une incertitude supplémentaire quant au fardeau et à la répartition de cette maladie

Remarques

Avis de non responsabilité Le contenu de cet article relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement le point de vue officiel des Instituts nationaux de la santé NIHF soutien financier Ce travail a été soutenu par le Centre national pour l’avancement des sciences translationnelles de la subvention NIH KL TR à PML, le Centre Ken et Sherrilyn Fisher pour les maladies infectieuses environnementales, l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, NIH K AI à FR et VF, et la bourse de recherche pilote de l’Hôpital de Boston pour enfants aux conflits d’intérêts LE NPotential JAB a reçu des subventions de recherche de DiaSorin , Alere, bioMérieux, Becton Dickinson et Immunetics VF ont présidé le Comité consultatif scientifique V Merck, ont reçu une subvention ou ont reçu des subventions de Cerexa, Pfizer, Advanced Liquid Logic, MedImmune et Cubist; a été consultant rémunéré pour Merck, Astellas, Affinium, Theravance, Cubiste, Cerexa, Debiopharm, Durata, Pfizer, NovaDigm, Novartis, Medicines Company, Biosynexus, MedImmune, et Inimex, Bayer; et a reçu des honoraires de Merck, Astellas, Cubist, Pfizer, Theravance et Novartis PGA a servi de témoin expert dans les cas de faute professionnelle liés à la maladie de Lyme Tous les autres auteurs rapportent aucun conflit Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués