Interféron pégylé-α-a plus ribavirine pour les patients asiatiques naïfs de traitement avec l’infection par le génotype du virus de l’hépatite C: un essai contrôlé multicentrique, randomisé

Contexte Une réponse virologique prolongée soutenue Des taux de RVS soutenus ont été documentés entre des patients asiatiques ayant reçu des semaines d’interféron pégylé IFN plus ribavirine et des patients blancs ayant reçu des semaines de traitement combiné contre le virus de l’hépatite C, infection par le VHC. Dans cette étude multicentrique randomisée, des patients asiatiques infectés par le VHC et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir soit des semaines, soit des semaines. Le principal critère d’évaluation était la RVS, définie comme un taux sérique indétectable d’ARN du VHC, après l’arrêt du traitement. En outre, la réponse virologique rapide était définie comme un sérum indétectable. Le taux d’ARN du VHC à la semaine du traitement, et la réponse virologique précoce complète a été définie comme un taux indétectable. En raison de l’analyse en intention de traiter, les patients ayant reçu des semaines de traitement avaient un taux de RVS significativement plus élevé que ceux ayant reçu des semaines de traitement% vs%; P & lt; Parmi les patients ayant un taux d’ARN du VHC sérique de référence

L’infection au VHC par le virus de l’hépatite C, principale cause de cirrhose, de carcinome hépatocellulaire et de transplantation hépatique, touche environ un million de personnes dans le monde Dans les régions Asie-Pacifique, la prévalence de l’infection par le VHC varie de la prévention de la transmission du VHC et l’intervention précoce de l’infection par le VHC sont urgentes pour réduire ou stopper la morbidité et la mortalité liées au foie. La thérapie combinée avec l’IFN pégylé et la ribavirine est devenue la norme actuelle pour les patients atteints d’hépatite C chronique; Le traitement avec IFN pégylé hebdomadaire et ribavirine basée sur le poids pendant des semaines a été associé à un taux de RVS significativement plus élevé que les semaines d’un tel traitement chez les patients blancs atteints du VHC. génotype HCV- infection% vs% Sur la base de preuves abondantes provenant des pays occidentaux, un traitement de l’IFN pégylé en association avec la ribavirine en fonction du poids est largement recommandé pour traiter l’infection par le VHC dans différentes parties du monde. , plusieurs études impliquant des patients asiatiques présentant un génotype chronique de l’hépatite C ont révélé une réponse favorable chez les patients blancs ayant reçu soit ou des semaines d’IFN pégylé plus un traitement par ribavirine basée sur le poids Cependant, seule étude monocentrique comparant des semaines avec des semaines d’IFN pégylé. traitement par la ribavirine chez les patients infectés par le VHC a révélé que les semaines de traitement étaient associées à un taux de RVS En raison de la petite taille de l’échantillon ou de l’absence d’essais randomisés multicentriques en provenance de pays asiatiques, la durée optimale du traitement pour les patients asiatiques infectés par le VHC reste controversée et mérite une étude plus approfondie. mené un essai randomisé multicentrique à grande échelle pour comparer directement les taux globaux de RVS chez les patients asiatiques infectés par le VHC qui ont été traités avec soit de l’IFN pégylé soit de la ribavirine pendant des semaines ou des semaines;

Patients, matériaux et méthodes

y semaines jusqu’à la fin de la période de suivi Les taux d’ARN du VHC sérique ont été évalués quantitativement par analyse RT-PCR Test Cobas TaqMan HCV, version; Roche Diagnostics; limite de détection, UI / mL au départ, semaine, semaine, fin du traitement et semaines après la fin du traitement Le génotypage du VHC a été effectué au départ par une technique d’hybridation inverse Inno-LiPA VHC II; Innogenetics En outre, les patients infectés par le VHC qui ont été randomisés pour recevoir des semaines de traitement ont eu un test d’ARN du VHC supplémentaire effectué à la semaine de traitement. Réponse virologique rapide La RVR était définie comme un taux indétectable d’ARN du VHC & lt; IU / mL à la semaine de traitement Réponse virologique précoce La réponse virologique précoce a été définie comme une réduction d’au moins un log du taux sérique d’ARN du VHC du début à la fin de la thérapie. La RVR partielle a été définie comme une réduction d’au moins un log du taux sérique d’ARN du VHC entre le début et la semaine de traitement chez les patients n’ayant pas atteint la RVR à la semaine et n’ayant pas atteint un taux indétectable d’ARN du VHC à la semaine de traitement La réponse virologique en fin de traitement et la réponse virologique soutenue ont été définies comme un taux indétectable d’ARN du VHC à la fin du traitement et à la fin de la période de suivi, respectivement. Des biopsies hépatiques échoguidées ont été réalisées au départ et à fin de la période de suivi avec l’utilisation d’aiguilles de biopsie -Gauge Temno Evolution; Allégativité Tous les échantillons de biopsie ont été évalués en fonction de l’indice d’activité histologique modifié et de la classification de Brunt par un pathologiste expérimenté qui était aveugle à l’état clinique des participants à l’étude L’indice d’activité histologique varie de à Évaluation de l’efficacité Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de RVS par analyse en intention de traiter. Les patients pour lesquels aucune donnée n’était disponible à la fin de la période de suivi ont été considérés comme n’ayant pas obtenu de RVS. a été interrompue prématurément chez les patients randomisés en semaines de traitement mais qui ont continué à présenter une virémie VHC à la semaine de traitement, car ils avaient peu de chance d’obtenir une RVS avec un traitement continu. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient le taux de réponse histologique. réduction ponctuelle de l’indice d’activité histologique modifié de la ligne de base au suivi et Évaluation de l’innocuité Les participants ont été évalués pour les EI des événements indésirables et les tests de laboratoire en consultation externe pour évaluer la sécurité. Les participants ont été considérés comme retirés de l’étude si l’investigateur était préoccupé par la sécurité du traitement ou si le Les patients qui se sont retirés de l’étude ont été encouragés à recevoir des consultations externes sans traitement jusqu’à la fin de la période de suivi. La réduction de la dose à, ou μg hebdomadaire ou l’arrêt du traitement par IFN-α-a pégylé a été déterminée selon à la gravité des EI et aux anomalies de laboratoire, la dose était réduite si le nombre de neutrophiles était & lt; cellules / mm ou la numération plaquettaire était de & lt ;, cellules / mm; le traitement a été arrêté si le compte des neutrophiles était & lt; cellules / mm ou la numération plaquettaire était de & lt ;, cellules / mm Il y avait une réduction par étapes de la dose de ribavirine de mg si le taux d’hémoglobine était & lt; g / dL, et le traitement par ribavirine a été interrompu si le taux d’hémoglobine était & lt; g / dL Le traitement à l’érythropoïétine n’était autorisé que si le taux d’hémoglobine était & lt; g / dL et seulement si l’hormone était utilisée en concomitance avec la règle assignée au protocole pour l’ajustement de la dose de ribavirine. Si les anomalies biologiques et la sévérité des EI s’amélioraient ou disparaissaient après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement, un retour à la dose initiale était autorisé. analyse La taille de l’échantillon a été estimée à des patients dans chaque groupe sur la base d’un taux d’erreur de type I de a = et un taux d’erreur de type II de b = pour un test primaire avec hypothèse d’une différence en% des taux de RVS% Les caractéristiques de base des groupes de traitement ont été comparées en utilisant le test,, le test exact de Fisher ou le test t de Student, lorsque l’analyse en intention de traiter était appropriée pour le critère principal d’efficacité. réalisée pour les patients ayant reçu une allocation de traitement Les critères secondaires d’efficacité ont été analysés uniquement pour les patients ayant subi une biopsie du foie en paires ou pour les patients avec baseline et foll Niveaux d’ALT dans le sérum Les analyses de régression logistique univariée et multivariée ont permis d’analyser les relations entre les caractéristiques avant et pendant la thérapie et le critère principal d’efficacité. a été considéré comme statistiquement significatif et tous les tests statistiques ont été

Résultats

Caractéristiques des patients Parmi les patients dépistés, les critères d’inclusion n’ont pas été respectés et ont été exclus de l’étude. Les patients éligibles restants ont été assignés aléatoirement à n = ou n = semaines de traitement. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients du groupe de traitement hebdomadaire % des patients du groupe de traitement hebdomadaire ont terminé les semaines de traitement et% des patients du groupe de traitement hebdomadaire ont terminé les semaines de traitement. Le suivi a été effectué pour les patients% qui ont reçu des semaines de traitement et% qui ont reçu des semaines de traitement. caractéristiques de base des patients étaient similaires entre le tableau des groupes

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Diagramme de l’essai ALT, alanine aminotransférase; VHB, virus de l’hépatite B; VHC, virus de l’hépatite C; ULN, limite supérieure de normalFigure Voir grandDownload slideFlow diagramme de l’essai ALT, alanine aminotransférase; VHB, virus de l’hépatite B; VHC, virus de l’hépatite C; LSN, limite supérieure de la normale

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques des patients asiatiques infectés par le virus de l’hépatite C génotype VHC qui ont reçu un traitement par IFN-α-a plus ribavirine pégylée View largeTélécharger les caractéristiques des patients asiatiques infectés par le virus de l’hépatite C génotype VHC ayant reçu un traitement par IFN-α- pégylé a plus ribavirinEfficacité Aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée en ce qui concerne la RVR% vs%; P =, EVR% vs%; P =, et réponse virologique en fin de traitement% vs%; P = taux entre les groupes Cependant, les patients qui ont reçu des semaines de traitement avaient un taux de RVS significativement plus élevé% vs%; P & lt; et un taux de rechute significativement plus faible% vs%; Deux cent quarante-huit patients et patients avaient des résultats de biopsie du foie et des taux d’ALT appariés au départ et à la fin de la période de suivi, respectivement. Les patients ayant reçu des semaines de traitement avaient taux de réponse histologique significativement plus élevé% vs%; Taux de normalisation P = et ALT% vs%; P & lt; que les patients qui ont reçu des semaines de traitement

Figure View largeTélécharger les taux de réponse virologique parmi les patients randomisés pour recevoir ou semaines de traitement par IFN-α-a plus ribavirine pégylée La réponse virologique soutenue a été déterminée par l’analyse en intention de traiter La rechute comprenait des patients avec un taux indétectable d’ARN du VHC fin du traitement mais avec un taux d’ARN du VHC détectable à la fin de la période de suivi Le nombre total de patients est indiqué à la base des barres * Patients dont le taux d’ARN du VHC a été déterminé à des semaines et à la fin du traitement ETVR, réponse virologique en fin de traitement; EVR, réponse virologique précoce; RVR, réponse virologique rapideFigure VasteTélécharger Diapositive Taux de réponse virologique parmi les patients randomisés pour recevoir ou semaines de traitement par IFN-α-a plus ribavirine pégylée La réponse virologique soutenue a été déterminée par l’analyse en intention de traiter La rechute comprenait des patients avec un virus indétectable de l’hépatite C Niveau d’ARN en fin de traitement mais avec un taux d’ARN VHC détectable à la fin de la période de suivi Le nombre total de patients est indiqué à la base des barres. * Patients dont le taux d’ARN du VHC a été déterminé à des semaines et à la fin du traitement ETVR, réponse virologique en fin de traitement; EVR, réponse virologique précoce; RVR, réponse virologique rapide

Figure Vue largeDownload slideHistologic et sérum alanine aminotransférase ALT taux de normalisation parmi les patients assignés au hasard pour recevoir ou des semaines de l’IFN-α-a pégylée plus ribavirine thérapie ALT normalisation inclus les patients qui avaient des niveaux d’ALT disponibles à partir de la ligne de base et la fin de la période de suivi La réponse histologique incluait des patients avec des échantillons de biopsie de foie appariés disponibles qui présentaient une amélioration de l’indice d’activité histologique de & gt; Les taux de normalisation des ALAT chez les patients assignés au hasard à recevoir ou des semaines de traitement par IFN-α-a plus ribavirine pégylée ALT normalisation inclus les patients qui ont eu ALT niveaux disponibles à partir de la ligne de base et à la fin de la période de suivi La réponse histologique incluait des patients avec des échantillons de biopsie hépatique appariés disponibles qui présentaient une amélioration de l’indice d’activité histologique de & gt; points Les nombres totaux de patients sont montrés aux bases des barres. Sécurité Tous les symptômes constitutionnels et les anomalies de laboratoire étaient comparables entre les groupes, excepté que la perte de poids corporel était plus fréquemment rencontrée dans le groupe de traitement de semaine% vs%; P = tableau Les taux de retrait prématuré à cause des EI étaient également similaires entre les groupes% vs%; P = Quarante-cinq pour cent des patients ayant reçu des semaines de traitement et% des patients ayant reçu des semaines de traitement ont eu besoin d’une réduction de la dose d’IFN-α-a ou de ribavirine pégylée en raison d’EI ou d’anomalies biologiques. Quatre patients ont développé une décompensation hépatique au cours du traitement, avec ascite et encéphalopathie hépatique, qui ont été pris en charge par les diurétiques, le lactulose liquide et l’arrêt du traitement par l’IFN-α-a pégylé et la ribavirine. Les patients avaient une fibrose évoluée. Un patient ayant des antécédents de tuberculose pulmonaire présentait une fièvre prolongée, une dyspnée progressive et une perte de poids à la semaine de traitement. Le patient est décédé d’une réactivation de la tuberculose pulmonaire à la semaine de traitement en raison d’une hypoxie respiratoire. échec Cependant, le taux d’EI sévères était comparable entre les groupes% vs%; P =

Tableau View largeTélécharger la lameIncidence des événements indésirables, des retraits prématurés et des modifications de la doseTable Voir grandDownload slideIncidence des événements indésirables, des retraits prématurés et des modifications de dosePredictors of RVR and SVR Sexe féminin OR,; % CI, -; P =, niveau d’ARN du VHC de base & lt ;, UI / mL OR,; % CI, -; P & lt; et l’absence de cirrhose OU; % CI, -; P = étaient des facteurs indépendants prédictifs de la RVR En outre, semaines de traitement OU; % CI, -; P & l ;, âge & lt; années OU,; % CI, -; P & lt ;, niveau ALT & gt; fois la limite supérieure de OU normal; % CI, -; P =, niveau d’ARN du VHC de base & lt ;, UI / mL OR,; % CI, -; P & lt; et l’absence de cirrhose OU; % CI, -; P = étaient des facteurs indépendants prédictifs de la RVS Parmi les patients ayant obtenu une RVR, les semaines de traitement étaient associées à un taux de RVS significativement plus élevé que les semaines de traitement% vs%; P & lt; Parmi les patients ayant des taux d’ARN du VHC basaux & lt; UI / mL, les taux de RVS étaient similaires entre les groupes de traitement – et – semaine. Cependant, les semaines de traitement étaient associées à un taux de RVS significativement plus élevé que les semaines de traitement. qui n’a pas atteint un RVR% vs%; P = ou parmi les patients qui ont atteint un EVR complet% vs%; P = chiffre Tous les patients n’ayant pas obtenu de RVP n’ont pas obtenu de RVS dans les groupes de traitement de la semaine et de plus. En outre, il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans les taux de RVS chez les patients ayant une RVP partielle entre les groupes% et%. et-groupes de traitement hebdomadaire, respectivement; P & gt;

Vue de la table largeDownload analyse de régression logistique multivariée et multivariée des caractéristiques de traitement et de base pour prédire une réponse virologique rapide et une réponse virologique soutenueTable View largeTélécharger une diapositiveAnalyse de régression logistique multivariée et multivariée du traitement et des caractéristiques de base pour prédire une réponse virologique rapide et une réponse virologique soutenue

Figure Vue largeDownload slidePredictabilité de la réponse virologique soutenue dans les groupes de traitement de la semaine et pendant le traitement, avec une réponse virologique rapide RVR stratifié par la charge virale de référence Les nombres totaux de patients sont montrés à la base des barres. les groupes de traitement de la semaine et – pendant le traitement, avec une réponse virologique rapide RVR stratifiée par la charge virale de référence Les nombres totaux de patients sont montrés à la base des barres

Figure View largeTéléchargement de la réponse virologique soutenue chez les patients ayant reçu des semaines ou des semaines de traitement et n’ayant pas obtenu de réponse virologique rapide RVR ou réponse virologique précoce EVR et parmi les patients ayant obtenu un EVR cEVR complet ou partiel EVR pEVR Nombre total de patients sont montrés à la base des barres * La valeur de P n’a pas pu être déterminée, parce qu’aucun des groupes de patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique prolongée n’a pas obtenu de réponse virologique soutenueFigure View largeTélécharger la lameRéductibilité de la réponse virologique soutenue chez les patients ayant reçu des semaines ou des semaines de traitement qui n’ont pas obtenu une réponse virologique rapide RVR ou une réponse virologique précoce EVR et parmi les patients qui ont obtenu un EVR cEVR complet ou partiel EVR pEVR Le nombre total de patients est montré à la base des barres * La valeur P n’a pas pu être déterminée, car aucun des groupes de patients n’ayant pas obtenu de RVP a obtenu une réponse virologique soutenue

Discussion

Cet essai clinique multicentrique randomisé a démontré que les taux globaux de RVS étaient plus élevés avec des semaines de traitement par IFN-α-a plus ribavirine pégylée, comparativement à des semaines de traitement, parmi les patients asiatiques infectés par le VHC. Cependant, chez le sous-groupe de patients Les semaines de traitement ont été efficaces pour obtenir une RVS En plus des profils d’innocuité comparables entre les deux traitements, les semaines de traitement ont été associées à un taux de normalisation des taux d’ALT significativement plus élevé et à des taux histologiques plus élevés. En outre, nous avons confirmé que les taux globaux de RVS chez les patients asiatiques infectés par le VHC étaient supérieurs à ceux des patients occidentaux pour l’une ou l’autre des semaines de traitement En ligne avec des études antérieures [-,,], l’analyse multivariée a révélé que le jeune âge, l’absence de cirrhose, faible charge virale de base, niveau élevé d’ALT, et semaines de traitement étaient des prédicteurs indépendants de RVS Le taux de RVS plus élevé chez nos patients, comparativement aux patients occidentaux, peut être attribuable aux cinétiques virales précoces du VHC pendant le traitement Des études antérieures comprenant principalement des patients blancs ont révélé que seulement% et% des patients infectés RVR et RVR obtenus par le VHC, respectivement En outre, les taux de réponse virologique étaient significativement plus faibles chez les patients noirs que chez les patients blancs En revanche,% -% et% -% de nos patients, tous asiatiques, Une analyse plus poussée a révélé que la faible charge virale de base, l’absence de cirrhose et le sexe féminin, plutôt que le poids corporel, étaient des facteurs indépendants prédictifs de la RVR; Étant donné que les charges virales initiales et les proportions de patients cirrhotiques et de patientes étaient similaires à celles des études précédentes [-,,], il est concevable que les différences ethniques puissent jouer un rôle important dans les effets bénéfiques du traitement chez les patients asiatiques infectés par le VHC recevant un IFN pégylé associé à un traitement par ribavirine Cependant, bien que moins probable, la possibilité que le VHC asiatique soit plus sensible au traitement combiné que le VHC occidental ne peut être exclue. D’autres études virales ont révélé que chez les patients infectés par le VHC ayant obtenu une RVR et une semaine de traitement avec l’IFN pégylé et la ribavirine en fonction du poids, des taux de RVS de% -% et de% -% respectivement [,,] Néanmoins, les patients avec une faible charge de base du VHC, -, UI / mL pourraient recevoir des semaines de traitement sans compromettre le taux de RVS [,,] Nos résultats ont également révélé simil Les taux de RVS parmi les patients avec RVR qui ont reçu ou des semaines de thérapie% et%, Notons en particulier que, parmi les patients asiatiques avec une charge virale de VHC de base élevée, les cours de traitement UI / mL, et semaine ont été associés à des Taux de RVS si ces patients ont atteint la RVR Ce scénario peut s’expliquer par les doses élevées de ribavirine utilisées dans notre tableau d’étude

Tableau View largeTélécharger la dose quotidienne de ribavirine donnée aux patients, en fonction du poids corporelTable View largeTélécharger la diapositive Dose quotidienne de ribavirine administrée aux patients, en fonction du poids corporelSeulement% de nos patients traités pendant des semaines mais sans RVR et% des patients ayant reçu des semaines de Le taux de RVS était significativement plus élevé chez les patients ayant reçu des semaines de traitement que chez les patients ayant reçu des semaines de traitement catalyser. , les semaines de traitement semblent insuffisantes chez les patients infectés par le VHC qui n’atteignent pas de RVR ou chez ceux qui n’obtiennent pas une RVR complète En outre, aucun de nos patients n’ayant pas obtenu de RVP et seulement% -% de ceux qui ont obtenu une RVP partielle ont obtenu une RVS. Pour ceux qui n’ont pas obtenu de RVP, une interruption précoce du traitement pour éviter les EI et pour réaliser des économies de coûts est prévue . g le traitement aux semaines pourrait améliorer les taux de RVS parmi ceux qui obtiennent une EVR partielle attend d’autres études importantes Bien que le traitement de l’hépatite C chronique ait été considéré comme sûr, avec de faibles taux d’EI sévères et des taux de sevrage prématuré associés aux EI, En outre, en raison d’un plus haut niveau d’exposition à la ribavirine et d’un critère d’inclusion de numérations plaquettaires plus faibles dans notre étude, comparativement à des études occidentales, une proportion nos patients ont souffert d’anémie% -% et de thrombocytopénie% -% Le taux de rechute était seulement de% chez les patients ayant reçu des semaines de traitement dose ribavirine, mg / kg par jour Ce chiffre était en accord avec l’idée que la ribavirine soutenir la suppression virale de l’IFN pégylé En outre, une surveillance attentive des symptômes des patients, de la fonction hépatique et des ultrasonographes doit être pour les patients présentant une cirrhose ou une fibrose avancée pour la détection précoce des signes de décompensation hépatique, la possibilité de réactivation de la tuberculose pulmonaire doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents de tuberculose présentant une fièvre prolongée, une dyspnée progressive et une perte de poids pendant le traitement, Pour prévenir la mortalité des patientsMalgré le type multicentrique et randomisé de l’étude et l’excellent suivi des patients de l’étude, qui ont rendu le résultat du traitement fiable, cet essai a été mené dans le seul pays. En conclusion, des semaines de traitement par IFN-α-a plus ribavirine pégylée sont associées à un taux de RVS statistiquement significativement plus élevé que des semaines de traitement chez des patients asiatiques naïfs de traitement infectés par le VHC. Ces patients ont une charge virale initiale. ;, UI / mL et qui obtiennent une RVR peuvent être traités pendant des semaines sans compromettre le S Taux de RV En revanche, les patients qui obtiennent un EVR complet doivent être traités pendant des semaines pour atteindre un taux de RVS élevé. Un arrêt précoce ou un traitement prolongé doit être envisagé pour les patients qui n’obtiennent pas de RVP ou qui n’obtiennent qu’un RVP partiel.

Remerciements

Soutien financier National University Hospital de Taiwan, Conseil national des sciences et Ministère de la Santé, Executive Yuan, Taiwan Conflits d’intérêts potentiels P-JC a été consultant pour Novartis et Roche D-SC a été consultant pour GlaxoSmithKline et Novartis J-HK a reçu le financement de la recherche de Vitagenomics; a été consultant pour Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Novartis, Omrix, Roche et Schering-Plough; et a siégé au bureau des conférenciers de Roche, de Bristol-Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Novartis et de Schering Plough. Tous les autres auteurs: aucun conflit