Combinaison de médicaments d’immunothérapie pourrait combattre le mélanome

« Nouvelle ère dans la guerre contre le cancer », titre un peu trop hype sur le devant du Daily Mail. La nouvelle ère se réfère à l’utilisation de l’immunothérapie – en utilisant des médicaments pour amadouer le système immunitaire dans l’attaque des cellules cancéreuses tout en laissant les cellules saines indemnes.

Les résultats d’un certain nombre d’études sur l’immunothérapie ont récemment été présentés lors d’une conférence à Chicago. L’étude que nous examinons a porté sur l’utilisation d’une combinaison de deux médicaments d’immunothérapie, l’ipilimumab et le nivolumab, dans le traitement du mélanome avancé; le type le plus grave de cancer de la peau.

L’essai a impliqué 945 personnes atteintes de mélanome avancé qui ont reçu l’un ou l’autre de ces médicaments seuls ou en association. Dans l’ensemble, les personnes prenant l’association vivaient plus longtemps sans progression de la maladie (11,5 mois en moyenne) par rapport à l’un ou l’autre médicament (en moyenne 6,9 ​​mois avec le nivolumab et 2,9 mois avec l’ipilimumab). Les personnes dont la tumeur présentait la protéine ciblée par le nivolumab (PD-L1) l’ont fait aussi bien avec le nivolumab seul que la combinaison.

L’étude est en cours et on ne sait pas encore si les personnes prenant le traitement combiné vivent plus longtemps que celles qui prennent les médicaments individuels. Les effets secondaires tels que la diarrhée sévère étaient assez communs, affectant plus de la moitié des personnes prenant la combinaison. Par conséquent, il sera également important de comparer la qualité de vie des personnes tout en prenant les différents médicaments et combinaisons.

Les résultats, bien que prometteurs, ne sont malheureusement pas un remède, mais peuvent fournir une autre option pour les personnes atteintes de ce cancer difficile à traiter.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs du Royal Marsden Hospital de Londres, du South West Wales Cancer Institute, du Singleton Hospital, de Swansea et d’autres institutions européennes et internationales. Le financement a été fourni par Bristol-Myers Squibb, qui fabrique les médicaments testés.

L’étude a été publiée dans le New England Journal of Medicine, une revue à comité de lecture sur une base d’accès libre, de sorte qu’elle est libre de lire en ligne ou de télécharger au format PDF.

Une partie de la large couverture médiatique de cette étude se déplace sans doute dans le domaine du battage médiatique. La plupart des rapports pourraient donner l’impression que l’immunothérapie est une nouvelle découverte. En fait, il a été utilisé pour la première fois à la fin des années 1980, et a été utilisé dans le traitement de diverses conditions.

Plusieurs articles traitent plus largement des immunothérapies, décrivant les résultats de plusieurs études portant sur différents cancers. Un grand nombre de ces résultats ont été rapportés lors de la conférence annuelle de l’American Society of Clinical Oncology à Chicago et un aperçu des résultats peut être trouvé ici.

Dans l’ensemble, bien que cette étude particulière de l’immunothérapie pour le mélanome avancé donne des résultats prometteurs, elle ne démontre pas de remède comme certains des titres suggérés.

Certaines sources portent des citations d’experts indépendants mettant en garde contre des attentes irréalistes au sujet de l’immunothérapie. Le professeur Karol Sikora, doyen de la faculté de médecine de l’Université de Buckingham, a déclaré: « On pourrait penser que le cancer est guéri demain, ce n’est pas le cas, nous avons beaucoup à apprendre ».

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Il s’agissait d’un essai contrôlé randomisé (ECR) portant sur une combinaison de médicaments pour traiter le mélanome avancé, dont les perspectives sont notoirement mauvaises.

Au cours des dernières années, il y a eu des progrès dans le développement de traitements pour le mélanome avancé, en particulier les médicaments qui agissent via le système immunitaire (immunothérapies). Les médicaments utilisés dans cette étude sont des drogues synthétiques basées sur des anticorps qui se produisent naturellement dans le corps. Ils sont conçus pour s’attacher à des protéines spécifiques affichées à la surface des cellules cancéreuses et ainsi les détruire.

Un médicament à base d’anticorps appelé ipilimumab est homologué pour le traitement d’un mélanome trop avancé pour une exérèse chirurgicale, ou qui s’est propagé à d’autres parties du corps (métastatique). Un nouveau traitement par anticorps, le nivolumab, a également été récemment approuvé pour le traitement du mélanome avancé, à la suite d’études démontrant son efficacité.

Cet ECR a examiné si l’association d’ipilimumab et de nivolumab fonctionnait mieux que l’un ou l’autre médicament utilisé seul.

Qu’est-ce que la recherche implique?

L’étude internationale menée dans plusieurs centres de recherche a recruté 945 adultes atteints d’un mélanome avancé qui était inadapté à l’ablation chirurgicale et / ou s’était propagé ailleurs dans le corps. Ils ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement:

ipilimumab seul

le nivolumab seul

ipilimumab plus nivolumab en combinaison

Tous les traitements ont été administrés directement par perfusion dans le sang. Les personnes ayant un seul médicament ont également reçu une perfusion inactive (placebo) pour correspondre au calendrier des perfusions qu’ils auraient eues s’ils prenaient aussi le deuxième médicament. Cela visait à rendre l’étude «à double insu», ce qui signifiait que ni les patients ni les évaluateurs examinant les résultats ne savaient quel traitement les patients avaient reçu.

Les patients ont été évalués à 12 semaines, puis toutes les six semaines pendant 49 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu’à ce que leur maladie progresse ou que le traitement soit arrêté.

Les principaux résultats évalués par les chercheurs étaient la survie sans progression et la survie globale. Cette étude ne présente que les résultats de la survie sans progression, c’est-à-dire le temps qu’une personne passe sans que sa maladie ne s’aggrave (progresse) ou ne meure.

Au moment de cette évaluation, les patients avaient été suivis pendant une année en moyenne. Le suivi du résultat de la survie globale est en cours et le procès reste donc aveugle (les patients et les évaluateurs ne sachant toujours pas quel traitement ils avaient).

Les analyses étaient en intention de traiter, où les participants étaient évalués en fonction de leurs groupes assignés, qu’ils aient ou non terminé le traitement.

Quels ont été les résultats de base?

Au cours du suivi d’environ un an, 16% du groupe recevant uniquement l’ipilimumab étaient encore sous traitement, 37% du groupe recevant uniquement du nivolumab et 30% du groupe recevant l’association. Les principales raisons de l’arrêt du traitement étaient la progression de la maladie dans les deux groupes de médicaments et les effets secondaires dans le groupe de la combinaison.

La survie moyenne (médiane) sans progression était significativement plus longue chez les personnes prenant de l’ipilimumab et du nivolumab que chez celles prenant l’un ou l’autre médicament seul:

ipilimumab et nivolumab: 11,5 mois

ipilimumab seul: 2,9 mois

le nivolumab seul: 6,9 mois

Les participants avaient 58% moins de risque de décès ou de progression de la maladie au cours du suivi avec l’association par rapport à l’ipilimumab seul (rapport de risque (HR) 0,42, intervalle de confiance de 99,5% (IC) 0,31 à 0,57) et 26% nivolumab seul (HR 0,74, IC 95%, 0,60 à 0,92). Les personnes qui prenaient du nivolumab seul présentaient également 43% moins de risques de décès ou de progression de la maladie au cours du suivi que les personnes prenant ipilimumab seul (HR 0,57, IC à 99,5% de 0,43 à 0,76).

L’anticorps nivolumab cible une protéine particulière appelée PD-1. La présence d’une protéine apparentée qui se lie à PD1 appelée PD-L1 a été annoncée pour prédire comment les gens réagissent bien aux médicaments qui ciblent PD1. Dans cette étude, les personnes dont les tumeurs présentaient la protéine PD-L1 ont montré une bonne survie sans progression avec le nivolumab seul ou l’association médicamenteuse (14 mois en moyenne) contre 3,9 mois pour l’ipilimumab seul. Pour les personnes dont les tumeurs n’exprimaient pas la PD-L1, la survie sans progression était meilleure avec l’association (11,2 mois) et le traitement par le nivolumab seul (5,3 mois) ou l’ipilimumab seul (2,8 mois) était moins bénéfique.

Globalement, 19% du groupe ipilimumab ont montré une réponse à leur traitement, 44% du groupe nivolumab et 58% du groupe association.

Des effets indésirables graves ont été observés chez 55% des patients sous association, 27% sous ipilimumab et 16% sous nivolumab. Le plus commun de ces effets secondaires étaient la diarrhée et l’inflammation intestinale.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs concluent: «Chez les patients atteints de mélanome métastatique non traités, le nivolumab seul ou associé à l’ipilimumab a entraîné une survie sans progression significativement plus longue que l’ipilimumab seul Chez les patients atteints de tumeurs PD-L1 négatives, l’association était plus efficace que « 

Conclusion

Cet essai contrôlé randomisé a examiné les effets de différents traitements immunitaires contre le mélanome avancé.

Il a démontré que dans l’ensemble, les personnes qui prenaient la combinaison de deux traitements par anticorps – l’ipilimumab et le nivolumab – vivaient plus longtemps sans progression de la maladie ou sans mourir par rapport à l’un ou l’autre médicament seul. Les personnes dont les tumeurs exprimaient la protéine ciblée par le nivolumab se sont aussi bien débrouillées avec le nivolumab seul que l’association. Même pour les personnes dont les tumeurs ne présentaient pas cette protéine, elles ont quand même obtenu de meilleurs résultats avec l’association que l’ipilimumab seul.

L’ipilimumab est actuellement un traitement immunologique autorisé contre le mélanome avancé. Nivolumab a récemment été recommandé pour approbation pour le traitement du mélanome avancé par l’Agence européenne des médicaments, qui réglemente les médicaments dans l’Union européenne. Il n’est cependant pas encore disponible en tant que traitement, car il doit encore recevoir l’autorisation de mise sur le marché finale pour cette utilisation par la Commission européenne.

L’essai a plusieurs forces, y compris sa taille d’échantillon relativement grande, l’aveuglement des participants et des évaluateurs à la répartition du traitement (ce qui devrait réduire le biais), et que le nivolumab a été comparé avec l’ipilimumab.

Dans l’ensemble, les résultats sont prometteurs, mais les titres indiquant des «jalons» immunitaires, des «percées» ou même des traitements pour le cancer en phase terminale devraient être considérés avec prudence. Bien que plusieurs de ces titres couvrent d’autres études portant sur les traitements immunitaires contre le cancer, cette étude ne démontre pas que cette combinaison de médicaments guérit le mélanome avancé. Jusqu’à présent, il a seulement été montré pour prolonger la période avant que la maladie a progressé. De plus, toutes les personnes n’ont pas répondu à la combinaison de médicaments. L’étude est en cours et il reste à voir si la combinaison de médicaments, ou le nivolumab seul, peut augmenter la durée de vie globale des gens.

Les effets secondaires des médicaments ont également été un problème considérable. Après un an, seule une proportion relativement faible de personnes dans tous les groupes de traitement prenait encore les médicaments. Dans le groupe de la combinaison, les gens avaient souvent arrêté de prendre les médicaments à cause des effets secondaires. Il sera important de comparer la qualité de vie des personnes en prenant ces différents médicaments et leur combinaison.

Un autre facteur qui a été négligé dans certaines sections des médias est le coût. L’ipilimumab et le nivolumab sont tous deux coûteux, avec un traitement combiné typique estimé à plus de 200 000 $ (environ 131 000 £ aux taux de change actuels).

Lorsque l’on considère de nouveaux traitements, l’effet obtenu d’un traitement particulier doit être comparé à son coût et comparé aux traitements existants.

Les résultats supplémentaires de l’étude sur la survie globale et la qualité de vie devront être considérés avec le coût si et quand l’Institut national pour l’excellence de la santé et des soins (NICE) évaluera si le nivolumab ou la combinaison est une option de traitement rentable pour le traitement de mélanome avancé.